轻度认知障碍和阿尔茨海默氏病的磁共振成像研究进展

韩 璎，王正阁综述，贾建平审校

0 引 言

AD，又称老年痴呆，是以记忆和其他高级认知功能下降为特征的脑退行性疾病［1］。统计资料显示，全世界约有2000万人在遭受着AD的折磨，仅次于心血管病和癌症。在我国AD患病人数已超过500万，并成为21世纪威胁人类健康的主要疾病之一［2－3］。

MCI是介于正常老化与痴呆之间的一种临床状态，处于这种状态下的个体具有记忆障碍和(或)轻度的其他认知功能障碍，但日常生活功能不受影响［4］。不同研究采用不同标准统计出MCI向AD的转化率也不同，但平均年转化率均在10%～15%范围内，远远高于普通老年人的年转化率(1%～2%)，且其5年内的转化率高达50%以上［5］。故MCI具有发展为AD的高度危险性［6］。老年痴呆的早期准确诊断和判断预后对于选择最优化的治疗和护理方案具有重要意义。目前老年痴呆的确诊需进行尸检，临床诊断依靠详细的临床症状及神经心理学量表评价。神经影像学方法如fMRI、sMRI、DTI等技术由于其无创、高分辨率等优点已被广泛应用于MCI及AD的研究中，并逐步发展成为老年痴呆诊断的影像学标记，疗效评价及预后判断的指标。

1 MCI和AD的静息态fMRI研究

Biswal等［7］在1995年首先提出静息态下自发的低频振荡血氧水平依赖(blood-oxygen-level dependence，BOLD)信号能够反映脑自发神经活动，且功能相似的脑区之间存在明显的空间相关，即功能连接［8］。静息态fMRI结合多种数据分析方法，可对脑的局部活动特征和脑网络特征进行观察。局部脑自发活动的异常及各脑区间功能连接的异常可解释老年痴呆患者相应的记忆功能，执行功能损伤的神经机制。因此，静息态fMRI越来越多的应用于老年痴呆患者的研究中。相比传统的神经影像学方法，静息态fMRI由于不需执行认知任务，易于患者配合医师操作，具有重要的潜在临床应用价值。早期对老年痴呆患者进行的静息态fMRI研究表明，默认脑网络(default mode network，DMN)静息活动的降低与患者记忆损伤的临床症状相关，且DMN的活动能够较好的区别老年痴呆患者和正常人［9］。

近年来提出的局域一致性(regional homogeneity，ReHo)与低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)可对脑局部活动情况进行观察［10］，并广泛应用于精神分裂症、老年痴呆［11］、儿童多动症［12］、癫痫［13］等疾病。局域一致性方法可以对脑区局部BOLD活动同步性进行观察，低频振幅方法可以对大脑自发活动的BOLD信号振荡幅度进行检测，在一定程度上反映脑神经活动的强度。有研究发现AD和正常对照组相比，后扣带回和楔前叶的活动同步性下降，并且下降的程度和疾病的严重程度相关;同时，后扣带回的ALFF值也较正常人明显减低［11］。一项对MCI患者的长期随访研究发现，MCI患者小脑后叶的ALFF值较正常对照组高，推测与认知损伤有关［14］。近期研究发现，MCI患者的内侧前额叶、后扣带回、海马及海马旁回ALFF值较正常人降低，在枕叶及部分颞叶ALFF值较正常人高，并且ALFF的异常和选择的特定频率有关［15］。总之，MCI和AD患者的后扣带回及双侧海马的局部脑活动的幅度和同步性较正常人降低，而这些区域和记忆功能相关，从而解释MCI和AD患者记忆功能损伤的神经机制，并且推测后扣带回是AD最重要、最易损伤的脑区。

除局部脑功能的异常，静息态fMRI的研究也发现AD患者表现出异常的功能连接。以往的功能连接研究多基于任务态或者仅局限于事先选择的感兴趣区(region of interest，ROI)之间(通过局部脑活动的异常选择功能连接的ROI)，如以海马为ROI的功能连接研究发现海马与内侧前额叶，前后扣带回皮层之间的功能连接异常［16］。近年来，越来越多的研究者关注全脑的功能连接异常。Wang等［17］将全脑分为116个脑区，并计算2个脑区之间的相关性，研究AD患者全脑功能连接异常的分布。结果发现额顶叶之间的功能连接下降，而脑叶内的功能连接上升，且首次发现负相关的网络功能连接下降，提示AD患者内在及外在脑网络的受损。基于图论的复杂脑网络分析受到了越来越广泛的关注，为研究全脑网络的异常提供了新方法［18－19］。已有研究发现，健康志愿者的脑功能网络具有许多重要的拓扑属性，如“小世界”属性(高的局部整合和高效的脑区长距离连接)［20－21］以及模块化组织［22］。Supekar等［23］于2008年首度用静息态 fMRI构建了AD患者的脑功能网络，并发现AD患者的大脑功能网络的局部效率相对于正常对照显著降低。2010年，Breitner等［24］发现AD主要影响全脑长距离的功能连接，即大脑前后的功能连接下降，提示AD患者全脑信息整合功能异常。

值得注意的是，研究者采用脑网络的功能连接或局部效率指标能够以较高的敏感度将患者和正常对照区别开来，这表明脑网络指标可为AD的临床诊断提供新的生物学标记。较高比例MCI转变为AD，且AD的早期诊断和早期治疗对患者的预后起重要作用。因此，发现一种可以监测MCI向AD转变或AD疾病严重程度的影像学指标具有重要作用，也引起越来越多研究者的关注。2010年，Zhang等［25］利用基于ROI的功能连接方法对轻度、中度及重度AD患者差异进行研究发现随着疾病进展，与后扣带回的功能连接下降的区域不断扩大。最新的研究则利用大尺度网络对AD、MCI及正常人进行分类，发现该方法在区别AD组和非AD组时敏感性和特异性均可达到80%以上，在区分MCI组和正常组时可达到90%以上［26］。以上研究表明，功能连接异常可以用来帮助临床判断疾病的严重程度，并可作为监测疾病进展的影像学标记。

2 MCI和AD的sMRI研究

sMRI因其可反映大量的皮层灰质形态学信息、神经元丢失情况，而被广泛用于临床应用研究中。该技术可有效检测脑萎缩、脑室扩大等脑结构的变化。sMRI一般采用体素依赖的形态测量学(voxelbased-morphology，VBM)的方法进行分析，该方法能够自动、无偏差的分析全脑的灰质体积和密度差异［27］;还可采用皮层厚度分析(cortical-thicknessanalysis，CTA)测量皮层灰质厚度来定量萎缩的程度，具有更直接的生物学意义，并能分析皮层折叠处的改变。VBM研究表明和正常人相比，AD和MCI患者的灰质萎缩区域主要集中于内侧颞叶结构，包括双侧海马、杏仁体及内嗅皮层，同时还包括后扣带回和丘脑，和传统默认网络脑区相似［28］。结构测量和认知量表的测量结果存在明显相关，即灰质体积的减少和记忆功能的损伤相关。同时VBM可对AD疾病的进展进行监测，几项长期的MRI研究发现MCI患者灰质体积缩小的进展情况，对于转变为AD的较未转变的MCI患者内侧颞叶、颞上回、前扣带回、后扣带回、楔前叶及额叶灰质体积的下降更加明显［29］。近来对AD危险因素的研究发现，携带载脂蛋白E(ApoE)4基因的人较未携带的正常人在相关脑区灰质体积下降。

2007年，He等［30］通过提取 sMRI数据中的皮层厚度信息构建出首个人类大脑结构网络，并发现该网络具有“小世界”特性。该研究首次提出了用形态学指标构建大脑结构连接组的思想，为描述活体人脑的结构连接网络提供了新途径。随后，He等［31］成功地将该方法学应用到AD患者的研究中，并发现AD患者形态学结构网络的“小世界”属性具有明显异常，表现为全局网络效率下降和局部网络效率增加，从而为患者脑功能网络的变化提供结构证据。Yao等［32］发现MCI患者的灰质体积结构脑网络的网络属性正好处于正常对照和AD患者之间，从而为MCI作为介于正常老化与痴呆之间的一种临床状态提供了结构证据。

3 MCI和AD的DTI研究

DTI的兴起使得非侵入性地研究活体人脑的白质纤维成为可能，被认为能够反映白质纤维的完整性。DTI研究主要涉及2个参数各向异性(fractional anisotropy，FA)和平均弥散率(mean diffusion，MD)。FA反映有向的弥散能力，MD反映自由的无向弥散程度。白质纤维的破坏导致弥散的屏障破坏，沿白质纤维束方向的弥散减弱，而向四周的弥散增强，DTI发现MD的升高和FA的下降［33］。关于AD和MCI，已经有很多白质纤维异常的报道。基于全脑的体素依赖分析发现，AD和MCI患者的颞叶海马旁白质、后扣带回等和记忆功能相关的脑区MD升高和FA下降，且AD患者比MCI患者更为明显［34］。基于纤维束的分析发现，AD和MCI患者在海马和扣带回后部之间的白质纤维束上，FA较正常对照具有明显减弱，且MCI减弱更为明显。AD和MCI患者的白质在多个纤维结构上具有异常，如胼胝体、上纵束、下纵束［35］以及额颞叶白质束等［36－37］。这些发现反映AD和MCI患者的脑结构网络的组织模式发生了改变。

研究表明，采用DTI技术能够构建大脑白质结构网络［13，38－41］。已有研究发现，这些白质结构网络的属性与智力存在显著相关性［41］，且受性别和年龄等因素的调控［42］。以上研究加深了大脑结构网络的理解，也为病理条件的相关研究积累了方法学基础。Lo等［43］首次使用DTI构建了AD患者的脑白质结构网络，进一步研究发现，这些网络相对于正常老年人表现出下降的全局信息处理效率。此外，AD患者的额叶脑区的节点效率有所下降，并且与患者的记忆能力高度相关。

综上所述，神经影像学数据已揭示了AD和MCI患者的脑结构和功能连接网络表现出异常，但相关的研究数量较为有限，且仅限于单一模态的数据，结果并不是一致。比如，He等［31］人采用 sMRI发现AD患者的脑形态学网络表现出较高的局部抱团能力和路径长度，然而来自静息态的研究发现AD患者的脑功能网络却表现出降低的局部抱团能力。通过采用同一人群的多模态数据，不但有利于反映现有研究的不一致，且多模态的联合分析可全面刻画脑疾病所导致的结构和功能的变化，从而加深研究人员对病理条件下大脑结构和功能之间交互作用的理解，并最终成为寻找更具临床诊断意义的生物学指标。

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