奥硝唑的不良反应及预防与处理

赵婉珍，贾东岗，雷招宝

江西高安市人民医院1妇产科，2临床药学室，高安 330800；3江西丰城市人民医院科教科，丰城 331100

奥硝唑（ornidazole）是继甲硝唑、替硝唑之后临床广泛使用的第三代硝基咪唑类抗厌氧菌药物。作用于厌氧菌、阿米巴、贾第鞭毛虫和毛滴虫细胞的DNA（使其螺旋结构断裂或阻滞其转录复制而导致致病菌死亡）[1]。由于奥硝唑具有起效快、体内滞留时间长、抗厌氧菌谱广、抗菌力强且不良反应较少的特点，因此妇产科临床医师广泛使用。为了奥硝唑的安全使用，本文通过检索 《CNKI全文数据库》（1994～2009）、《万方数据医药信息系统》（1998～2009）和PubMed，下载有关奥硝唑不良反应的文献，然后进行简要的文献综述，并提出几点合理用药建议，供临床医师参考。

1 奥硝唑的不良反应

1.1 消化系统不良反应

金月芳等[1]在80例滴虫性阴道炎患者中使用奥硝唑（0.5g，bid，连用5d），观察到不良反应发生率12.5%，其中胃肠反应6例（占7.5%），明显低于甲硝唑的 72.5%（胃肠反应 46例，占 57.5%，P＜0.01）。

1.1.1 肝炎国内文献尚未见奥硝唑致肝炎的病例报告，但国外近10年来陆续有奥硝唑致肝损害和严重肝炎的报道。Tabak等[3]报道了3例由奥硝唑引起的肝损害，并对以前报道的6例肝炎病例报道进行了回顾性分析发现，这些病例均使用的是常规剂量，发生的肝炎均为胆汁淤积型，停用奥硝唑1～2月均能恢复。Harputluoglu等[4]报道1例27岁女性患者使用奥硝唑治疗8周发生了严重的肝炎，血清转氨酶和总胆红素升高，肝活检显示门静脉炎性浸润，肝细胞和肝小管胆汁淤积，门静脉入口处和门静脉中心桥呈纤维化，并形成结节，腹部超声显示慢性肝病。

1.1.2 口干和恶心张辉[5]在40例牙周病患者中使用奥硝唑（0.5 g，bid，连续口服 7 d）观察到口干、恶心、胃不适，发生率为5%，明显低于甲硝唑组的17.5%（P＜0.01）。

1.1.3 呕吐李颖仪[6]在150例施行腹腔镜手术的妇科患者中使用奥硝唑注射液（1 g，qd，连用2 d）观察到呕吐12例（8%），发生率与替硝唑组相同。

1.2 过敏反应

1.2.1 过敏性休克1例33岁有青霉素过敏史的妇女因外阴瘙痒、疼痛而口服奥硝唑0.5 g，首次服药后1 h即出现恶心、眩晕、全身发抖、口唇紫绀，血压降至72/40 mmHg，脉搏细速、胸闷、头晕、心慌、四肢冰凉、面色苍白、呼吸困难等，经抗休克治疗1 h后逐渐恢复正常[7]。

1.2.2 多形红斑1例44岁女性患者因肛门搔痒症给予奥硝唑0.5 g bid口服，用药3天，手背、脚背出现多形红斑，停药2天后红斑消退。随后又口服奥硝唑，2天后又在手背、足踝、背部及躯干处出现20多个大面积（3 cm×2 cm）多形红斑，少许渗出，部分溃烂，特征为多形性皮损。经抗炎、抗过敏治疗半月余方治愈[8]。

1.2.3 其他皮疹苏进兰[9]和邵文革[10]报道32岁和34岁女性患者口服奥硝唑引起斑片状皮疹和粟粒样皮疹，两例均有药物过敏史。Gupta等[11]报道1例奥硝唑所致的固定性药疹。

1.3 神经系统不良反应

1.3.1 头痛口服奥硝唑0.5 g和1 g（疗程3月）致头痛的发生率为14.5%和18.9%[2]。

1.3.2 头晕和嗜睡金月芳等[2]观察到奥硝唑致头晕、嗜睡2例（占2.5%）。李梦秋等[12]发现1例71岁男性为肺部感染、高血压和脑梗塞后遗症患者，口服奥硝唑0.5 g bid，第2天即出现精神萎靡、嗜睡等症状。另1例86岁女性，为吸入性肺炎、高血压和帕金森氏综合症患者，静脉滴注奥硝唑 （0.5 g，bid）2天后出现嗜睡、精神差，后改用甲硝唑静脉滴注则无嗜睡不良反应。

1.3.3 癫痫样发作1例23岁无其他疾病史的女患者，因施行腹腔镜下盆腔黏连松解术和输卵管美兰通液术后，静脉滴注奥硝唑（0.5 g，bid），当日用药后5 h即出现腹胀、恶心、呕吐，随后又出现抽搐（持续4 min），双眼上翻、牙关紧闭、神志不清、小便失禁、口吐白沫、呼之不应，经吸氧、镇静、止吐等处理好转[13]。

1.3.4 无菌性脑膜炎Mondon等[14]报道65岁细菌性心内膜炎男性患者使用奥硝唑（0.5 g，tid），治疗第4天发生了发热，淋巴细胞增多，脑脊液培养阴性，在停用奥硝唑后数日自主恢复，未留后遗症。

1.3.5 外周神经异常Desbordes等[15]报道1例18岁患者口服奥硝唑（1.5～2.0 g·d-1），治疗 22 天（使用总剂量41 g）出现双侧桡神经麻痹，停药3个月后症状消失。

1.4 戒酒硫样反应

Sharma等[16]报告1例饮酒至少20年的48岁男性患者，因腹泻、呕吐3 d，在饮酒后2 h口服氧氟沙星（0.2 g、bid）和奥硝唑（0.5 g、bid），45 min 后患者出现心悸，血压90/64 mmHg，脉搏127次/min，律齐，呼吸24次/min，出汗、面部潮红。通过吸氧、输液、口服地西泮，2 h内症状改善。

刘永旺等[17]报告16例奥硝唑致戒酒硫样反应。其中男性12例，女性4例；11例是在静脉滴注奥硝唑前后24～48 h饮啤酒或白酒，3例是酒精擦浴40 min～1 h后，2例是停用奥硝唑3～4 d饮酒，1 h以内出现戒酒硫样反应，临床表现为颜面潮红、心悸、恶心、头痛、血压下降、呕吐、心动过速、胸闷、烦躁、呼吸困难等。经溴米那普鲁卡因或甲氧氯普胺肌注，吸氧、升压、输液（补充维生素 C、B6，能量合剂），严重者注射地塞米松或异丙嗪等，均于0.5～3 h内恢复正常。

1.5 静脉炎

汪波[18]在9个月中观察了389例使用奥硝唑注射液的患者，58.6%的患者出现疼痛及不同程度的静脉炎，其中静脉炎Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ度分别占24.9%、25.4%和8.2%，发生率比甲硝唑和替硝唑高。

1.6 白细胞降低

1例40岁子宫肌瘤患者于全子宫切除术后给予头孢匹胺钠1 g和奥硝唑注射液0.5 g（均静脉滴注，bid），用药 5 d 使 WBC、RBC、Hb、PLT 从术前的4.3×109/L、3.9×109/L、120 g/L、165×109/L 降至 1.9×109/L、3.0×109/L、94 g/L、153×109/L，在停用头孢匹胺钠和奥硝唑后口服升白细胞药物（利可君、生血宁、小檗胺），5 d后血象恢复正常出院[19]。

2 奥硝唑不良反应的预防与处理

2.1 用药前询问患者用药史、过敏史和家族过敏史

患者如使用过甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等咪唑类抗菌药物，曾发生不良反应，则使用奥硝唑应该慎重；如果曾发生过敏反应则应禁用，否则可能会引起严重的过敏反应、甚至过敏性休克。另外，有药物或食物过敏家族史的患者也应慎用奥硝唑。

2.2 使用奥硝唑期间嘱咐患者注意饮食

由于奥硝唑可引起戒酒硫样反应，因此在口服奥硝唑至少前二天及停药后七日以内不可饮酒（包括白酒、啤酒、红酒、黄酒、香槟酒、米酒等），不可使用含酒精的药品（如碘酒、藿香正气水、氯霉素注射液、氢化可的松注射液等），不可使用酒精擦浴降温，甚至不能食用含酒精的食物（如酒心巧克力、啤酒鸭等）[17，20]。

2.3 严格掌握用药适应症，不可超范围用药

临床医师应严格按照药品说明书载明的奥硝唑适应症用药，非适应症用药无疑将增加用药风险。如果临床非适应症必须用药，则应与患者签署知情同意书，告知用药风险。

2.4 注意给药速度与浓度

通过静脉给药时，应注意奥硝唑的浓度不可过高（以不超过0.5%为宜），静脉滴注的速度不宜过快（以40～60滴/min为宜），否则有发生静脉炎的可能。另外，还应注意稀释剂的选择，最好选择0.9%氯化钠注射液稀释奥硝唑针剂，避免低pH值导致静脉炎的高发生率[18]。

2.5 注意合并用药

有些联合用药应该避免，如青霉素类、头孢菌素类和硝基咪唑类都是有致神经毒性反应倾向的药物。张岩等[19]报道联合使用哌拉西林三唑巴坦钠和奥硝唑致癫痫样发作1例，不能排除两药累加的毒性反应。巴比妥类药物、雷尼替丁和西咪替丁等药物可加速奥硝唑的代谢和清除，从而降低药效并影响凝血，因此应尽量禁忌联用[21]。

奥硝唑类药物可加重头孢哌酮、头孢孟多、哌拉西林、呋喃唑酮、拉氧头孢、氟氧头孢等所致的戒酒硫样反应，故在制订联合抗感染方案时应予特别注意[22]。

2.6 注意在血液透析中的药物滤过损失

由于血液透析可清除部分奥硝唑，故建议血液透析患者宜在透析后使用。亦有人推荐在透析前给一附加剂量(所增剂量相当于透析前常用量的1/2)，以补偿透析过程中损失的奥哨唑[23]。

2.7 加强用药监测，发生用药不适反应立即处置

无论是口服给药还是静脉给药，使用奥硝唑期间都应密切监测患者的用药反应，发现异常情况就应及时处置，以免轻微的不良反应发展为严重的不良反应。奥硝唑的不良反应处置主要是对症处理，轻微的不良反应只需停药即可（如恶心、呕吐等），静脉炎通过降低给药浓度并减慢滴注速度也可避免。但对严重的不良反应如肝损害、癫痫发作、过敏性休克、皮肤过敏反应、白细胞降低、无菌性脑膜炎、心跳骤停、外周神经异常等则应停药后立即对症治疗，只要处理及时、得当，患者预后良好。

肝功能减退患者，可使奥硝唑肝代谢减慢而导致药物在体内蓄积，因此对轻、中度肝病患者使用本品应减量慎用；使用本品期间应定期进行相关实验室检测，如血常规和肝功能等，发现白细胞减低和肝功能异常应立即停药并积极处理。

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