浅谈我国新药研发的关键点*

徐玉玲，凌 娅，肖 伟，王振中，刘 涛

江苏康缘药业股份有限公司，连云港 222001

新药开发被视为一国医药工业的经济与技术实力的体现，我国政府对新药研发也十分重视，从第一部《药品管理法》于1984年颁布实施，到目前执行的《药品注册管理办法》（2007年10月1日由国家食品药品监督管理局颁布实施），对新药的定义几经修订，从“我国未生产的药品”到目前定义为“未曾在中国境内上市销售的药品”。

新药研发是一项系统工程，涉及药学、药理、临床、医学伦理等各个相关学科的相互配合与协作，其过程受国家相关政策、人类社会健康卫生的需要等因素的影响。由于影响因素众多，新药研究的成功率也较低，统计数据显示，过去整个制药行业从临床Ⅱ期进入Ⅲ期的成功率平均达到 40%，而如今这一数字已降至25%[1]，即使被批准上市的药物中,只有三分之一能被市场所接受，因此只有克服及把握好新药研发中的难点与关键点，新药研发才有可能取得包括市场销售等方面的成功。而目前认为，新药研发过程不仅仅是指按照相关技术指导原则进行的生产前研究，也包括药品在上市后的Ⅳ期临床研究及临床再评价研究，现就其进行扼要的论述。

1 立项研究

可行性研究是新药立项中的关键环节，影响因素多，涉及面广，因此调研的内容也非常多，主要涉及：①市场分析与预测主要是研究市场现状、市场容量、市场竞争、市场预测等情况，需要的信息主要是疾病流行病学信息、药品品种市场销售的统计数据、患者和医生的用药特点、政策法规等信息；②技术可行性分析主要是分析项目拟采用技术的先进性和可靠性及国内外技术发展趋势，需要的是技术研究开发现状与趋势的信息、专利信息等；③政策环境分析主要是指对知识产权情况、行政保护情况和国家的一些相关政策法规的影响进行研究，需要的信息主要是专利信息、国家新药申报审批信息、新药行政保护信息、中药品种保护信息等；④项目风险分析主要是对项目在市场技术和政策方面所面临的瓶颈问题及风险大小进行分析[2]。

一些新药项目往往由于立项前调研工作做得不够好，在未作充分调查的基础上不是由于技术可行性不行而不得不中止，就是由于不符合相关的市场规律得不到市场的确认而失败，这些情况不乏惨痛的教训。比如2007年10月19日，辉瑞公司宣布停止其新药吸入性胰岛素（Exubera）的市场销售，除了其他原因之外，很多医生和患者不习惯吸入性给药，因此Exubera在辉瑞公司大力推销的情况下，2007年第二季度全球销售额仅仅400万美元，尽管辉瑞花费重金做了大量宣传，但仍然无法扭转销售颓势，为了避免更多的损失，辉瑞新任执行总裁（CEO）及董事会痛定思痛，决定停止Exubera的全球销售。其损失高达28亿美元[3]。

2 知识产权研究与保护

新药研究因具有风险高、周期长的特点，所以目前开发一种新的化学药物要花费8～10亿美元之巨，而每上市10种新的药品，平均只有3种能够盈利，其中只有一种盈利较多，而且，从药物的筛选到最终产品上市，往往要长达10年以上的时间。因此，新药开发对知识产权保护的依赖性高于其他行业。

一般认为，药物研发大致分为基础研究、开发研究、产品生产、市场销售几个阶段。各阶段都与知识产权有关，只不过涉及种类、关系大小、影响强弱不同。其中，专利法是最主要的法律，它管理着新药研发的全过程，起着决定性作用。目前，全球所上新药与其它行业的新产品相比，数量越来越少，开发难度越来越大。但一个新产品一旦开发成功，不仅可为人类战胜疾病恢复健康和延长生命作出贡献，而且还可为开发成功的单位以及经销商带来巨额利润。这也正是国内外企业十分重视知识产权保护战略的根本原因。

但是，对新药项目的知识产权保护并非容易，它涉及到处方、工艺、质量标准及临床运用等诸多方面的问题，一个方面考虑不周，其权利很有可能被其他企业通过申请专利占有，从而使其利益受到损害；另外由于申请专利经历时间长，而包括中国在内的专利法的时限是20年，因此，某药物一旦申请专利并确定了申请日,无论将来是否获得专利权,其保护期已进入倒计时状态。开发时间越长,所剩的有效专利保护期越短(即从批准上市至专利期结束的时间)，甚至出现“0”保护(即新药上市专利过期)。如何确定申请的时间点，对于保护产品的利益有着很大的关系，国外在这方面已有惨痛教训，如胺碘酮 （Cordarex）其专利到期时间为1979年11月24日，但其被批准上市的时间却是1981年9月28日，因此，该品种上市后立即被其他企业仿制成“me—too药”，原创企业的投入没有得到实质性的回报，除去其社会意义而言，对于研发企业该项目是一个徒劳无利的项目。除外，典型例子还有溴哌利多（Impromen）、氟尼缩松（Bronalide）、司谷氨酸（Naaxia）、氯屈瞵酸（Ostac）等[4]。另外对产品的再研究的知识产权继续维护、何时在其他国家和地区申请专利、如何与其他侵权企业打官司等问题，都是一个复杂的系统，需要综合考虑与处理。前一段时间闹得沸沸扬扬的“伟哥”专利纠纷就是一个很好的例子。

3 研究过程规范化管理

药物开发是一个有逻辑、有步骤的复杂过程，从实验室研究到新药上市要经过合成提取、生物筛选（精制），药理、毒理等临床前试验、制剂处方及稳定性试验、生物利用度测试及其放大试验等一系列过程，还需要经历人体临床试验、注册上市和售后监督等诸多复杂环节。这样的一个系统工程，可能由研发企业或项目承担单位来负责，更多的是由多个机构配合 （也称合同研究组织，CRO）一起完成。因此，能否进行有效的项目管理，对项目的成败起着关键作用。

新药研究的项目管理包括以下几个方面：药学研发过程是否按照相关的规范和技术指导要求进行，是否符合生产实际；药理研究是否按照GLP的要求进行；临床研究（生物等效研究）是否按照GCP规范的要求进行；研究中的原始记录的保存是否符合相关的规定等。鉴于研究机构和研究人员由于各种原因在研究过程中存在不规范的地方，而这些不规范可能导致整个研究项目的失败，如药品的稳定性不符合要求，工艺不能放大生产，质量标准不能有效地控制成品的质量，药理研究过程设计的指标不够、剂量不符合要求，临床研究过程不符合相应的伦理学要求，检测数据不真实、不完善等，不能保证药品安全、有效、稳定及质量可控，从而加大了研发成本，延误研发的最佳时机，使企业或组织单位丧失潜在的知识和技术优势，从而使整个项目失去了其立项意义。

在我国，2007年，由于新药研发过程不规范，经过监管部门核查后，导致被退审的项目达7300多个[5]。另外，我国的药品要进入国际市场，要充分了解国内外政府监管部门的特点，从而对项目进行有针对性的管理。在我国中药新药申请临床研究时，一般不需要申请Ⅰ期临床试验，但必须一次性提交申请Ⅱ、Ⅲ期临床试验所需的所有药动学、药效学、毒理学、临床方面的资料；而美国FDA在提交IND后就可以进行初始的临床试验，并根据临床进展的情况和阶段的不同，来决定需要补充哪些实验研究资料和数据[6]。美国FDA的这种管理方式可降低申请者在资金投入上的风险，鼓励新药研究。我们在国外进行新药申请时，如果充分利用好这些政策与方法，就可以降低项目风险，节约研发成本。

4 药品上市后再评价

新药研发是一个长期的过程，由于在上市前研究的局限性（如研究时间不够充分、样本量不够大），各国都要求对新上市的新药进行再研究和再评价，主要的方法和手段是在更大的范围内进行Ⅳ期临床研究或不良反应监测，以得到该药的更全面的信息。随着科技的进步，新药上市后由于疗效不可靠、有以前未知的或比已知的更严重的不良反应（ADR）发生时、或其他的使用该药风险大于利益等时，药品就面临修改说明书、退市再评价或被撤消批准文号等风险。

在美国，FDA对ADR的反应为采用了一套五级筛选模式[7]。据统计，对ADR的由于种种原因，有70%的新药上市后安全性研究没有开展[8]，而且这些品种上市后临床验证可能要花数年的时间才能完成，因此可能延误对ADR信号的及时发现和预防，因此相当大的一部份药物还可能面临退市的风险。例如，在我国，2000年11月16日，中美天津史克制药有限公司生产的“康泰克”，由于可能有增加患“出血性中风”的危险，被国家食品药品监督管理局（SFDA）强行退市，直接经济损失达6亿多元人民币；在美国，用于治疗关节炎和急性疼痛的选择性环氧化酶抑制药万络(罗非昔布)，于1999年5月20日获准上市后，由于安全性临床验证证实长期服用高剂量万洛有增加严重心血管系统不良反应发生的可能性，2004年9月30日默克(Merck)公司宣布在全球范围内撤回，其损失达20多亿美元[9]。

由于产品的再研究和再评价在药品销售的同时进行，如何对评价结果作出正确的反应，从而降低项目给企业带来的风险是一个值得慎重对待的问题。由于加替沙星对具有心电图QT间期延长的高危因素患者、电解质紊乱患者和使用明显有QT间期延长的药物（如三环类抗抑郁药等）的患者，存在着潜在的风险，2006年，百时美施贵宝公司主动宣布了“关于加替沙星的退市声明”。虽然这一举动引来不少争议，但企业主动放弃该项目就是一种很好的危机公关的行为，避免了被FDA强行退市对企业引起的连锁反应。由于全球范围内，随着人们对药品不良反应认识的重视，加拿大医学会甚至呼吁成立一个独立的新机构来负责药物安全性监督[10]。

维C银翘片在我国作为一种常用药已上市多年，2010年9月19日，我国SFDA发布药品不良反应信息通报（第32期），要求关注中西药复方制剂的安全性问题，其不良反应包括皮肤及附属器、多形红斑型药疹、肝功能异常、过敏性休克、昏厥、间质性肾炎、溶血性贫血等。

2010年10月15日我国SFDA及时组织相关专家对罗格列酮及其复方制剂在我国临床使用的安全性进行了评估，并发布通知，对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。

中药注射液是我国特有的药品，由于其适应证的选择主要以临床急、重症为主，同时对于治疗心脑血管、抗肿瘤、清热解毒、类风湿等疑难杂症也有一定的优势，因此在临床上得到了广泛应用，2005年国内中药注射剂市场销售额已达到81.2亿元。但是，近年来其ADR时有发生，中药注射剂的安全性问题越来越引起人们的重视。中药注射液引起的ADR的几率较大，在临床上的ADR明显多于其他剂型：根据文献统计，1960～1993年780篇3009例中药ADR报道中，注射剂引起的仅占6.3%；1990～1999年460篇1291例中药ADR报道中，注射剂引起的占55.62%；中药注射剂的ADR类型主要以过敏反应（44.6%）和过敏性休克（22.8%）为主。特别是近年来，大量ADR事件频频出现，如2006年的鱼腥草注射液事件、2008年的刺五加注射液事件、茵栀黄注射液事件及2009年的双黄连注射液事件，使医生、患者及社会大众对中药注射液的安全性、有效性产生了较大的疑虑，在学术界甚至出现了取消中药注射剂的说法，影响了中药注射剂的发展。

2009年1月，我国SFDA颁发《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》，要求全面开展中药注射剂安全性再评价工作，通过开展中药注射剂生产工艺和处方核查、全面排查分析评价、评价性抽验、不良反应监测、药品再评价和再注册等工作，进一步规范中药注射剂的研制、生产、经营、使用秩序，力求消除中药注射剂安全隐患，确保公众用药安全。同年7月我国SFDA颁发《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》(国食药监办[2009]359号)、《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于一些临床无使用价值的品种，国家将直接取消其标准，不予以再评价（如取消了人参茎叶总皂苷注射液、炎毒清注射液的标准）。对于一些临床上有使用价值的品种，则要求分批进行评价，包括双黄连注射液、参麦注射液、鱼腥草系列制剂等。

[1] 栾雪梅.是谁拥有新药研发的魔法石 [J].中国处方药,2007.65（8）：32-3.

[2] 刁天喜，吴曙霞，郑 力.新药项目可行性研究与药学信息资源利用[J].医学信息学杂志，2006，(5):324-5.

[3] John Simons How the Exubera debacle hurts Pfizer FORTUNE Magazine October 192007.

[4] 詹正嵩.知识产权与国内外新药研究开发[M].北京：人民军医出版社，1993：178.

[5] 邵明立.在全国产品质量和食品安全专项整治第三次现场会议上的发言[EB/OL].2007-12-5.

[6] 王智民，任 谦.美国FDA《植物药品企业指南》的技术要求与我国中药新药技术要求的比较研究[J].世界科学技术-中药现代化，2001，3(5)：46.

[7] Bright RA,Nelson RC.Automated support for phar macorigilance:a proposed system[J].pharmacoepidemiol Drug Safe,2002,11(2):121-5.

[8] Kermode-Scott B.Agencies‘failed miserably COX inhibitor[J].BMJ,2005,330:113.

[9] 车 艳.从罗非昔布撤市看药品风险管理[J].中国药学杂志，2005，14（5）：306-8.

[10] Edwards IR,Aronson JK.Adverse drug reaction definitions,diagnosis,and management[J].Lancets 2000,356(9237):1255-9.