去乙酰化酶的功能及其在体育科学中的应用

李方晖，曹伟，赵军，2，刘承宜，郝选明29

（1.华南师范大学 激光运动医学实验室和民族健康与体质研究中心，广东 广州 510006；2.暨南大学 体育部，广东 广州 510630）

去乙酰化酶的功能及其在体育科学中的应用

李方晖1，曹伟1，赵军1，2，刘承宜1，郝选明129

（1.华南师范大学 激光运动医学实验室和民族健康与体质研究中心，广东 广州 510006；2.暨南大学 体育部，广东 广州 510630）

Sirtuins(SIRTs)是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的去乙酰化酶。除了对染色质组蛋白赖氨酸残基去乙酰化实现对基因的表观遗传修饰外，SIRT1可以调节多种关键转录调节因子及辅因子活性。SIRTs所介导的生理过程包括控制氧化应激响应、能量内稳态控制和运动代谢适应等。体育活动对代谢性疾病的预防或对衰老的延缓可能与SIRTs活性密切相关。多种运动训练方式和补充SIRTs小分子活性物质都能提高骨骼肌、脂肪、心肌和脑等脏器的SIRTs活性，提升机体抗疲劳及能量代谢适应的能力。SIRTs可能是表征功能内稳态的潜在标志物。

运动生物化学；去乙酰化酶；运动训练；功能内稳态；综述

尽管人类个体的寿命逐渐延长，人类寿命的延长仍然是一个热点话题。大量研究表明，热量限制(caloric restriction，CR)可以延长酵母、蠕虫、啮齿动物和非人类灵长类动物等物种的寿命[1]。酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇中Sir2过表达可以通过与CR类似的过程延长寿命。依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的去乙酰化酶(sirtuins，SIRTs)与酵母Sir2蛋白同源。最近的研究表明，SIRTs所介导的过程包括转录沉默、染色体稳定、细胞周期进展、细胞凋亡、自我吞噬、代谢、生长抑制、炎症和应激响应[2]。体育运动可以通过提高SIRTs活性抗衰老和预防代谢性疾病和心脏病[3-4]。运动性疲劳及运动性免疫抑制也可能与骨骼肌和免疫细胞SIRTs活性下调有关。运动代谢适应也与SIRTs密切相关。本文从内稳态[5]的角度综述 SIRTs的基本功能及其在体育科学中的应用。

1 SIRTs基因家族的功能及系统进化关系

SIRTs是去乙酰化酶的第3家族，包括SIRT1至SIRT7 7个成员。它们含有共同的由275个氨基酸构成的保守核心催化区。每个成员具有不同的生理功能和亚细胞定位[6]。SIRT1、SIRT6和SIRT7是核蛋白，SIRT6和SIRT7分别位于异染色体区域和核仁内，SIRT6去乙酰化缺氧诱导因子，控制糖酵解等相关基因表达[7]。此外，SIRT6也可去乙酰化组蛋白H3第9位赖氨酸，通过抑制核转录因子(nuclear ranscription factor-κB，NF-κB)转录活性而延长小鼠寿命[8]。SIRT7可以去乙酰化激活RNA聚合酶I，增加细胞rRNA生物合成及促进细胞增殖[9]。

SIRT1主要位于常染色体区域，SIRTs 7个成员中SIRT1构象与Sir2最为相似。人类的SIRT1蛋白由500个氨基酸残基组成，其中第363位的组氨酸是去乙酰化活性的必需基团。除了能将组蛋白H1第26位、H3第9位、H4第16位赖氨酸去乙酰化，SIRT1也可去乙酰化调节多种转录因子活性，包括 p53、自噬相关蛋白 atg5/7/8、热休克因子 1、NF-κB、叉头转录因子家族(the forkhead box O family，FoxO)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator，PGC)-1alpha[2]。

SIRT3、SIRT4和SIRT5主要定位于线粒体基质中。SIRT3去乙酰化长链乙酰辅酶A脱氢酶在稳定线粒体基因完整性和能量内稳态发挥重要作用[10-11]。SIRT5通过上调氨基甲酰磷酸合成酶活性控制尿素循环[12]。在SIRTs家族中，SIRT4是唯一不具有去乙酰化酶活性的蛋白酶。研究发现，SIRT4通过其二磷酸腺苷核糖基转移酶活性下调谷氨酸脱氢酶活性，抑制胰岛细胞的胰岛素分泌[13-14]。

SIRT2位于细胞胞浆中，可通过对α微管蛋白去乙酰化修饰影响其解聚。细胞分裂期间，核膜破裂，SIRT2也可以去乙酰化组蛋白 H4和其靶基因——FoxO3a[15-16]。最新研究也发现，抑制 SIRT2活性可下调固醇的生物合成，对亨廷顿病的细胞及无脊椎动物模型起到保护作用[17]。业已发现，SIRTs家族任何成员的基因缺失将不同程度的影响小鼠生理功能，缩短小鼠寿命[18]。

2 SIRTs表征功能内稳态

功能内稳态(function-specific homeostasis，FSH)是维持功能充分稳定发挥的负反馈机制[5]。FSH的品质包括功能的复杂和功能发挥的稳定性。运动员的主要FSH为项目内稳态(sport-specific homeostasis，SpSH)，运动成绩表征了功能的复杂性，不同时间不同地点的比赛成绩的变异系数则表征了功能发挥的稳定性。

蛋白质的乙酰化具有很高的功能特异性。Wang Q等[19]发现小鼠和人的肝脏的蛋白质乙酰化相似，但与白血病细胞显著不同。人体不同脏器不同功能中SIRT1的作用也是不一样的[18]。小猪和成年猪不同脏器的SIRT1水平不一样[20]。研究表明，SIRTs是FSH品质最贴切标志物，存在 FSH特异的 SIRTs活性(FSH-specific SIRT activities，FSSAs)[21]，例如，SIRT1的FSSA为FSSA1。人胚胎干细胞增殖潜能、迁移潜能和氧化应激胁迫抗性强于诱导多潜能干细胞来源的血管内皮细胞，而后者强于正常成人血管内皮细胞，这3种细胞FSH品质的关键是由FSSA1活性决定的[22]。这也从细胞水平上论证FSH所维持的功能的充分发挥有其相匹配的FSSAs，高活性的FSSAs代表着更高品质的FSH，即胚胎干细胞增殖内稳态、迁移内稳态、氧化抗氧化内稳态的品质最高，诱导多潜能干细胞来源的血管内皮细胞次之，正常成人血管内皮细胞最低。

FSSAs作为FSH品质标志物可以表征健康水平。中性粒细胞可以通过呼吸爆发介导的吞噬杀菌，也可以通过自杀产生的细胞外杀菌网络(neutrophil extracellular traps，NETs)介导更为高效的杀菌方式[23]。SIRT2可以促进微管解聚。我们实验室研究了运动员外周中性粒细胞产生NETs的能力，发现运动员具有较高FSSA2活性，因此运动员产生NETs的能力比普通人强[24]。Costford等[25]的研究揭示了体育运动提升FSH品质与SIRTs直接相关，健康的受试者较之肥胖和糖尿病者具有更高的SIRTs活性，而运动员则最高。因此，运动员具有FSH的品质更高。

FSSAs作为 FSH品质的标志物可以表征运动水平。我们实验室用代谢组学研究方法分析了不同水平游泳运动员的尿液组分发现，决赛组和获奖组晨尿中的甲基烟硷含量分别高于非决赛组和非获奖组，尿液中高水平甲基烟硷意味着NAD+与NADH的高比值，因此，间接表明优秀运动员FSSA1较高[26]。当然，FSSAs是否可以表征运动水平还需不同项目、不同水平运动员的更为直接证据。

3 SIRTs在运动训练中的意义

运动训练的内稳态理论将运动训练分为超常训练(extraordinary training，ET)和常规训练(ordinary training，OT)[5]。与SpSH对应的FSSAs为SpSH特异的SIRTs活性(SpSH-specific SIRT activities，SpSSAs)。OT维持SpSH、SpSSA1保持不变。ET通过运动强度的提高打破现有SpSH1，建立新的更高品质的SpSH2，提高了SpSSA1，属于成功应激。生理生化上ET表现为延迟性肌肉酸痛和运动性疲劳；细胞上 ET表现为骨骼肌肌纤维增生和类型转化；分子上 ET表现为肌卫星细胞激活、分化，线粒体生物合成相关因子表达增加和SpSSA1的增加。不同运动项目的不同运动员的运动水平千差万别，即具有不同品质的各种SpSH，因此每个运动员的OT和ET也不同，为每个运动员提供最实效的科学训练处方是运动训练领域的一大难点。

长久以来，运动生理学界认为PGC-1a在运动诱导骨骼肌建立的代谢适应性机制中扮演关键角色。近来，Leick 等[27]研究认为，PGC-1a在运动训练诱导的适应性基因表达中并不是不可或缺的，可能有其它因子比PGC-1a更为关键。Suwa等[28]的研究进一步揭示了SIRT1对不同强度运动对骨骼肌刺激的响应更为敏感。他们发现大鼠急性耐力运动(电动跑步机，20 m/min，18.5% incline，45 min)后2 h提高了比目鱼肌SIRT1的表达，而两周低强度组(20 m/min，18.5% incline，90 min/d)和高强度组(30 m/min，18.5% incline，60 min/d)训练都可以提高大鼠比目鱼肌 SIRT1的表达，但只有高强度训练可以提高跖肌SIRT1的表达，而两种强度的训练对PGC-1a表达都没有影响。因此，对于比目鱼肌来说，急性耐力运动与2周的低强度和高强度训练效果相似，但对于跖肌来说，只有2周高强度才能算是ET。

Hokari等人[29]研究了耐力训练和姿势性收缩对大鼠骨骼肌SIRT3及NAMPT表达的影响。他们发现，急性耐力运动(电动跑步机，20 m/min，60 min/d，4周)分别增加比目鱼肌和跖肌SIRT3蛋白49%和41%的表达，4周自愿转轮运动增加跖肌及三头肌SIRT3表达的66%和95%，但上述的运动方式对NAMPT表达都没有影响；姿势性收缩对于维持姿势肌高水平的SIRT3更为有利。

Gurd等[30]研究了慢性电刺激对大鼠骨骼肌线粒体生物合成与SIRT1活性的关系，刺激强度(1周，12 Hz，50 ms)使骨骼肌单位蛋白含的SIRT1活性显著上调，且与线粒体生物合成正相关。随后，他们又研究了 6周高强度间歇训练(High-intensity interval training ，HIT)(approximately 1 h of 40 min intervals，VO2max=90%，2 min rest，3 d/周)对人股外侧肌SIRT1活性的影响，训练后4 d得到了相似的结果[31]。他们认为，虽然HIT强度大、单次训练时间及周期短，但无论是运动训练还是健康促进作用，与传统的耐力训练相比，HIT都是较为实效的运动训练策略。Little等人[32]也通过低量、更高强度HIT实现了用传统耐力训练诱导的骨骼肌代谢适应性变化，与 Gurd 实验室研究一致，SIRT1活性增加是决定HIT是否打破原有SpSH的关键。因此，SIRTs有可能为运动方式和强度的选择提供一定理论支持。

4 体育运动抗衰老效应与SIRTs的关系

酵母衰老引起Sir2水平下降[33]，动物或人体的衰老也会引起SIRTs水平下降。OT维持SIRTs，ET提高SIRTs。无论是OT还是ET，都会对衰老产生抵抗作用。

耐力运动可以抗衰老[3-4]。长期缺乏运动及衰老过程导致胰岛素敏感性下降、线粒体功能紊乱、DNA氧化损伤。Lanza等[4]将研究对象分为不运动的青年组(18～30岁)、耐力运动青年组(18～30岁)和老年组(59～76岁)，分别研究了久坐与耐力训练的差异。研究发现，衰老引起久坐SIRT3表达下降，但耐力训练都可以引起青年人和老年人的SIRT3表达升高，进而提高骨骼肌胰岛素敏感性和线粒体功能。Palacios等[34]研究也发现，运动训练增加小鼠骨骼肌SIRT3表达。他们揭示耐力训练至少可以通过提高线粒体SIRT3的表达延缓衰老。

运动训练抗衰老效应也与SIRT1相关[3]。Pauli等人[35]研究了急性运动(1.5 h游泳)对衰老相关的胰岛素抵抗影响，结果发现急性运动降低骨骼肌c-Jun氨基末端激酶磷酸化水平和酪氨酸磷酸酶-1B表达，同时也增加胰岛素受体磷酸化水平，这一过程依赖 SIRT1表达。衰老产生的氧化应激导致大鼠心肌和脂肪细胞氧化损伤，运动训练可通过增加SIRT1活性抵御衰老引起的心肌细胞MnSOD、过氧化物酶和GADD45a等抗氧化酶表达下降[3]。

脂联素是一种抗糖尿病的脂肪因子，通过与骨骼肌上的脂联素受体结合调节骨骼肌的胰岛素敏感性，运动训练能上调脂联素及其受体表达[36-37]。Iwabu等[38]研究发现，SIRT1是脂联素信号途径的下游，脂联素上调骨骼肌线粒体功能、数目和氧化应激脱毒性酶都依赖SIRT1表达。

NAD+是SIRT1催化活性底物，细胞内NAD+含量高表征 SIRT1高活性，而尼克酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase， NAMPT)是NAD+生物合成的限速酶，NAMPT表达丰度和 SIRTs活性成正相关。由于在体检测NAD+较难实现，因此，也有学者检测 NAMPT表达，间接反映骨骼肌细胞内NAD+水平。Costford等[25]通过横断面分析法同时也发现，NAMPT跟骨骼肌线粒体数目(R(2)= 0.28，P<0.01)、最大摄氧量(R(2)=0.63，P<0.0001)、ATP最大合成(R(2)=0.37，P=0.002)密切相关，运动员骨骼肌中NAMPT蛋白含量比普通人、肥胖者、糖尿病患者高(P<0.05)。3周耐力训练可以提高久坐者骨骼肌中的NAMPT蛋白含量的1.27倍，Koltai等人[39]的工作也同样证实了经常性的运动训练能上调SIRT1的活性。因此，体育运动抗衰老效应可能通过SIRTs实现的。

5 运动性免疫抑制与SIRTs的关系

长久以来，运动生理学家研究运动应激对免疫功能影响时发现，适度训练(moderate exercise training，MET)能有效地调节免疫系统对病毒、细菌、肿瘤细胞和自身免疫的应答，而剧烈训练(strenuous exercise，SE)将引起过度应激效应，并且通过交感神经或糖皮质激素等对免疫功能有抑制效应[40]。

Marfe等[41]研究了马拉松对业余跑步者外周淋巴细胞的影响，研究发现 SE能上调多种抗氧化蛋白基因及应激调控因子的表达，如 SIRT1、热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)和FOXO3a；但也下调了SIRT3和SIRT4的表达。Ferrer等人[42]也研究了最大吸氧量的75%～80%的强度游泳1 h对人免疫细胞的影响，发现 SE后中性粒细胞和淋巴细胞的抗氧化酶活性及抗凋亡蛋白表达显著下降，同时研究也发现SIRT3表达下调。这些研究表明，SE引起的免疫内稳态打破可能跟SIRT3更为相关。

体外实验表明，糖皮质激素能提高骨骼肌细胞内蛋白的乙酰化水平，即降低了细胞的去乙酰化酶活性[43]，而SE干扰了免疫系统SIRTs活性是否与SE相关的糖皮质激素水平升高有关还需深入研究。

白藜芦醇(resveratrol，RES)是SIRTs激活剂。刘艳等[44]研究了RES对急性耐力训练小鼠红细胞的抗氧化能力和免疫功能的影响，研究发现，RES具有保护耐力训练小鼠红细胞的形态和功能的作用，SIRTs也可能介导这一过程。

6 体育运动维持脑稳态(brain homeostasis，BH)与SIRT1的关系

BH对代谢速率和功率输出的协调能力以及对骨骼肌纤维募集状况的调节能力是影响运动成绩的重要因素。业已发现，体育运动能提高脑神经的突触可塑性和认知功能[45]。Gomez-Pinilla等[46]比较了运动和补充二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid，DHA)对大鼠下丘脑和海马SIRT1表达的影响，结果发现，与补充DHA相似，14 d的自愿转轮运动(voluntary wheel running activity)能上调下丘脑和海马SIRT1表达，从而提高大脑的突触可塑性和认知功能。这说明运动训练除了通过SIRTs提高骨骼肌代谢机能外，同时也提升了BH的品质。

7 多酚类物质抗疲劳效应及与SIRTs的关系

RES、槲皮素、原花青素等多酚类物质都可以提高 SIRTs的活性。Murase等[47]发现，快速老化小鼠(senescence-accelerated prone mice，SAMP1)的耐力会在12个星期之内显著降低，但同时补充RES的SAMP1的耐力则得以保持；SIRT1的特异性激活物SRT1720也可以提高小鼠耐力水平[48]。

PGC-1a在运动引起的骨骼肌代谢适应中具有重要作用。SIRT1介导了PGC-1诱导的代谢适应[49]。在运动或能量耗竭状态下，激活的PGC-1a诱导线粒体生物合成以及促进肌纤维类型从快肌向慢肌转化[50]，这一过程可以通过补充RES得以实现。研究发现，RES可以激活SIRT1，后者导致了PGC-1a乙酰化水平下降，增加了PGC-1a转录效率[51]。

大鼠喂食7 d的槲皮素(25 mg/kg)也能提高小鼠比目鱼肌及脑的SIRT1、PGC-1a表达，同时促进线粒体生物合成；与对照组相比，试验组小鼠最大耐力(maximal endurance capacity)和自愿转轮运动能力也得到了提高[52]。Nieman等[53]进一步研究了槲皮素对人的抗疲劳效应，成年男性(N=26，年龄(20.2±0.4)岁，VO2max(46.3±1.2) mL·kg-1·min-1)补充2周槲皮素(1 000 mg/d)显著提高12 min跑台试验成绩。他们的进一步研究发现，与小鼠实验结果相似，槲皮素也能通过增加人类骨骼肌的SIRT1表达，从而增加PGC-1a转录活性，后者促进了肌酸合成酶、细胞色素C氧化酶、mtDNA合成。

Venderley等[54]在一项国家运动员健康研究中调查了9 242名跑步运动员，发现3.8%为素食者，其中289人为奶素食者，62人为严格素食者。其中包括6次铁人3项冠军大卫斯科特、健美冠军安德烈亚斯、法国奥林匹克花样滑冰运动员苏里亚、保持20项世界纪录长跑运动员帕夫鲁米等都是严格素食者。这说明素食这种饮食方式非但没有导致运动员营养不平衡，反而有可能提升运动员SpSH品质。由于素食者每天摄入比杂食者更多的蔬菜、水果等植物，而人类摄取的多酚类物质多来源于茶叶、蔬菜和水果等植物，上述讨论的RES、槲皮素、原花青素等多酚类物质就大多提取自葡萄籽、石榴、花生红衣中。因此，素食者较之杂食者摄入的多酚类更多。

多酚类物质可以提高细胞的去乙酰化酶SIRTs活性水平[55]，这也表示素食者可能具有更高活性水平的SIRTs，即更高品质的SpSH，但需要通过检测运动员机体SIRTs活性来证实。由于肌肉活检对于运动员的训练带来不便，而NAD+可以穿梭细胞膜，因此对运动员血液及尿液进行核磁共振测试或高效液相分析，通过检测NAD+水平，间接反映SIRTs活性水平；通过化学发光特异性抗体的酶联免疫法也可以直接检测血细胞内SIRTs活性，从而综合反映机体SIRTs活性水平。

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Functions of sirtuins and their applications in sports science

LI Fang-hui1，CAO Wei1，ZHAO Jun1，2，LIU Cheng-yi1，HAO Xuan-ming1
（1.Laboratory of Laser Sports Medicine and Research Center of National Constitution and Health，South China Normal University，Guangzhou 510006，China；2.Department of Physical Education，Jinan University，Guangzhou 510630，China）

Sirtuins (SIRTs) are nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dependent deacetylases. Besides realizing epigenetic modification on genes via the deacetylation of lysine residues in chromatin histones, SIRT1 can regulate the activity of several critical transcription regulating factors and cofactors. Physiological processes mediated by SIRTs include oxidative stress response control, energy homeostasis control and exercise metabolism adaptation. Physical exercises preventing metabolic diseases or delaying aging may be closely related to SIRTs activity. Various ways of sports training and supplementing SIRTs activating small molecule active substances can enhance the SIRTs activity of such organs as skeletal muscle, fat, cardiac muscle and brain, and boost the fatigue resistance and energy metabolism adaptation capacities of the body. SIRTs may be potential biomarkers that characterize functional homeostasis.

sports biochemistry；sirtuin；sports training；functional homeostasis；overview

G804.7

A

1006-7116(2011)06-0138-07

2011-01-07

国家自然科学基金资助项目(60878061)；广东省自然科学基金资助项目(9151063101000059)。

李方晖(1983-)，男，博士研究生，研究方向：内稳态理论和光生物调节作用。通讯作者：刘承宜教授。