雌激素药物中间体6-酮雌二醇的合成*

梁占超, 钟 燕, 刘 靖, 张首国, 彭 涛, 温晓雪, 许丹科, 王 林

(军事医学科学院 放射与辐射医学研究所,北京 100850)

纯抗雌激素剂(A)是一类与雌激素受体有高亲和力且无任何激动活性的药物[1，2]。A的数量很少，代表药物为英国AstraZeneca公司的氟维司群，它不能透过血脑屏障，且对乳房和子宫内膜增殖有明显的抑制作用[3],初步证实其对耐三苯氧胺(TAM)肿瘤有效，对耐TAM的ER阳性绝经后患者有效率为69%[4]。7α-取代的雌二醇衍生物是A的重要种类之一， 6-酮雌二醇(1)是制备7α-取代A的关键中间体。

本文改进合成1的文献方法：以国内易得的雌酚酮(2)为起始原料，经硼氢化钠还原制得17β-雌二醇(3)[5];3经乙酸酐酰化保护羟基得到3,17-乙酰基-17β-雌二醇(4)[6]; 4经三氧化铬氧化制得3,17-乙酰基-6-酮-17β-雌二醇(5);5在KOH水溶液中水解合成了1(Scheme 1)，总收率38.0%，其结构经1H NMR确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪;JNM-ECA-400型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Micromass VG Zabspec型质谱仪。所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反应瓶中加入2 50 g(185 mmol)的甲醇(250 mL)混悬液,搅拌下于0 ℃左右缓慢加入NaBH410.5 g(278 mmol)的甲醇(250 mL)溶液，加毕，反应3 h。减压蒸除溶剂，加入1 mol·L-1盐酸200 mL，静置析晶，抽滤，滤饼用大量水洗涤，烘干得白色固体 3 48.9 g,收率97.0%(88%[5]), m.p.179 ℃～181 ℃。

Scheme1

(2)4的合成

在反应瓶中加入340 g(147 mmol)的吡啶(500 mL)溶液，乙酸酐140 mL(1.47 mol)，搅拌下于室温反应14 h。倒入冰水中，析出白色沉淀，减压抽滤，滤饼用大量水洗涤，干燥得白色固体450.88 g,收率97.2%(76%[6]和97%[7]), m.p.125 ℃～127 ℃(126 ℃～127 ℃[7])。

(3)5的合成

在反应瓶中加入CrO337.4 g(375 mmol)的干燥CH2Cl2(235 mL)溶液，氮气保护下于-20 ℃加入3,5-二甲基吡唑35.6 g(375 mmol),搅拌20 min后再加入45.34 g(15 mmol),反应3 h。加入5 mol·L-1NaOH溶液150 mL，搅拌45 min后加水200 mL,分液，水层用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并有机层，依次用1 mol·L-1盐酸(2×200 mL)，饱和食盐水(200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后经柱层析[洗脱剂:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分离得白色泡沫状固体52.23 g，收率40.4%, m.p.174 ℃～176 ℃(22.0%, 173 ℃～175 ℃[8]和24.4%, 173 ℃～175 ℃[7]);1H NMRδ: 0.84(s, 3H), 1.35～1.80(m, 6H), 1.95～2.05(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.20～2.30(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.26～3.38(m, 1H), 2.51～2.61(m, 1H), 2.76(dd,J=16.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.72(dd,J=9.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.26(dd,J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.75(d,J=2.7 Hz, 1H)。

(4)1的合成

在反应瓶中加入51.2 g(3.25 mmol), THF 25 mL和MeOH 50 mL,搅拌使其溶解后加入 2 mol·L-1KOH溶液10 mL，于室温反应1 h。减压蒸除溶剂，加 1 mol·L-1盐酸25 mL,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得微黄色粉末10.92 g，收率99.5%, m.p.280 ℃～282 ℃(80%, 277 ℃～279 ℃[7]);1H NMR(DMSO-d6)δ: 0.66(s, 3H), 1.15～1.62(m, 8H), 1.70～1.95(m, 2H), 2.20～2.50(m, 3H), 3.48～3.60(m, 1H), 4.48(d,J=4.8 Hz, 1H), 6.99(dd,J=8.5 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.27(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.31(d,J=8.5 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)。

2 结果与讨论

将4的6-位亚甲基氧化成酮的通用方法为铬酸-乙酸法，该法氧化能力强，但选择性差，产率较低(22.0%[6，8])。另一种方法为Corey氧化剂法(简称PCC法), PCC是一种世界公认的有效选择性氧化剂[9]，应用广泛，但我们在实际操作中发现PCC需要大大过量，反应时间长，反应产物呈黏稠状，后处理烦琐，产率仅为24.4%[7]。

采用本文的改进方法合成6-酮雌二醇，具有原料易得、操作简便、反应条件温和等优点。

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