新型席夫碱的合成及其抑菌活性*

朱万仁, 李家贵, 陈 渊, 陈光全, 朱宇林, 黄肇宇, 彭昌顺, 林广芝, 吴德娟

(玉林师范学院 化学与生物系,广西 玉林 537000)

Schiff碱及其金属配合物广泛应用于催化、医药、分析、光致变色、腐蚀、农业、海洋、材料等诸多领域[1～6]。酰腙类Schiff碱的金属配合物具有杀菌，抗癌等活性[7]，其多核及异核配合物具有特殊的催化行为和磁学性质[8,9]，并在酶模拟方面具有重要作用，相关研究一直十分活跃[9～12]。

酰腙类Schiff碱的合成方法较多,但有关双酰腙类Schiff碱合成方法的报道较少。本文合成了的6个新型吡啶双酰腙类Schiff碱(1a～1f, Scheme 1)。2,6-二甲基吡啶经高锰酸钾氧化后再酯化制得吡啶-2,6-二甲酸二甲酯(2);2与水合肼反应制得关键中间体吡啶-2,6-二甲酰肼(3);3分别与精制的水杨醛(4a),新合成的邻羟基苯乙酮(4b),羧甲基水杨醛(4c), 2-甲酰噻吩(4d), 2-乙酰噻吩(4e)和呋喃甲醛(4f)反应合成了1a～1f,产率50%～97%,其结构经UV, NMR, IR和MS表征。初步生物活性测试结果表明，1对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、大肠杆菌和芽孢杆菌均具有一定的抑菌活性，其中1d的抑菌活性最高。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪;TU-1901型双光束紫外可见分光光度计;Bruker Avance AV 500 MHz型超导核磁共振谱仪(氘代DMF为溶剂，TMS为内标);PE Spectrum One FT IR Spectrometer型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片);BRUKER HCT型质谱仪。

Scheme1

2按文献[5]方法自制；2,6-二甲基吡啶,进口;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4b的合成

在三颈烧瓶中加入苯酚9.4 g(100 mmol)和乙酸酐10.7 g(105 mmol)，加几滴浓硫酸和少量止爆剂，于135 ℃～145 ℃回流反应2 h。分馏，收集195 ℃馏分得无色透明液体乙酸苯酚酯6.97 g，收率51.5%， n=1.493 8。

在反应瓶中加入无水三氯化铝6.82 g(101 mmol)，搅拌下滴加乙酸苯酚酯6.97 g(100 mmol)(这时有较强烈的放热现象，同时反应物变为橙红色),滴毕，在175 ℃～180 ℃油浴中回流反应1.5 h。冷却至室温，加入5%盐酸25 mL(固体逐渐溶解，有剧烈的冒烟放热现象，溶液呈棕红色油状物),水蒸气蒸馏，馏出液分出有机层;水层用甲苯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集(78～82) ℃/80 kPa馏分得淡黄色液体4b3.78 g，收率54.2%， n=1.552 3; UV(EtOH)λ: 215(E1), 279(E2), 320(R) nm; IRν: 3 052, 1 620, 1 580, 1 450, 754 cm-1。

(2) 4c的合成

在烧杯中加入新蒸水杨醛22.8 g(18.6 mmol)，冰水浴冷却，搅拌下滴加20%NaOH溶液40 mL制得溶液A。

在烧杯中加入氯乙酸23.44 g(23.6 mmol)，冰水浴冷却，搅拌下滴加20%NaOH溶液50 mL制得溶液B。

氮气保护,冰水浴冷却，搅拌下将B滴入A中，滴毕，水浴(100 ℃)加热反应3 h。冷却，冰水浴冷却下用浓盐酸酸调至pH 1～2，抽滤，滤饼加入少量水，用稀碳酸钠溶液溶解，无水乙醚萃取，水层用浓盐酸调至pH 1～2，过滤，滤饼用蒸馏水重结晶，干燥得白色固体4c20.34 g，产率59.82%， m.p.131.7 ℃～132.4 ℃; UV(EtOH)λ: 250(K), 324(B) nm; IRν: 3 204, 2 876, 2 772, 1 760, 1 719, 1 692, 1 599, 1 468, 1 460, 1 431, 1 398, 673, 630 cm-1。

(3) 3的合成

在三颈烧瓶中加入2 8.9 g(45.6 mmoL)的乙醇(150 mL)溶液，加热至回流，搅拌下滴加过量的80%水合肼，有白色固体产生，反应2.5 h。蒸出大部分溶剂，冷却析晶，过滤、滤饼干燥得白色丝状固体3 8.53 g，产率95.84%， m.p.285.6 ℃～285.8 ℃; UV(EtOH)λ: 205, 224(E), 273(K) nm; IRν: 3 286, 1 693, 1 639, 1 518, 1 441, 729, 661 cm-1。

(4) 1的合成

在三颈烧瓶加入3 200.0 mg(1.026 mmol),冰乙酸20 mL，搅拌至完全溶解，氮气保护下于80 ℃缓慢滴加4a0.3 mL(2.666 mmol)(马上有白色沉淀产生),滴毕，反应7 h。冷却析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，混合溶剂[V(DMF) ∶V(无水乙醇)=1 ∶3]重结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤、干燥得1a。

用类似方法合成1d(于80 ℃反应1 h)和1e(于85 ℃反应2 h,无水乙醇重结晶)。

在三颈烧瓶中加入无水乙醇40 mL,搅拌下依次滴加4b265 mg(1.92 mmol), 3 150 mg(0.769 mmol)，滴毕，于80℃反应6 h。蒸除溶剂，冷却析晶，过滤，滤饼用DMF(5 mL)溶解后加无水乙醇10 mL,冷却析晶,过滤,滤饼干燥得1b。

在三颈瓶中加入4 410 mg(2.1 mmol),冰醋酸20 mL和无水乙醇20 mL,搅拌下于85 ℃滴加4c1.13 g(6.3 mmol)的无水乙醇(10 mL)溶液(很快就有沉淀生成)，滴毕，回流反应2 h。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤数次，干燥得1c。

用类似方法合成1f(回流反应3 h)。

1a: 白色粉末，产率92.6%, m.p.>300 ℃; UV(EtOH)λ: 218(E), 268(B), 326(K, R) nm;1H NMRδ: 13.3(s, 2H, OH), 11.7(s, 2H, CONH), 8.4～8.2(m, 3H, PyH), 7.7～6.9(m, 8H, ArH), 6.8(s, 2H, N=CH); IRν: 3 288, 3 150, 2 525, 1 684, 1 618, 1 490, 1 448, 870, 844, 774, 750 cm-1; EI-MSm/z(%): 402(100), 403(M+, 24.2), 404(M+1, 5.0)。

1b: 淡黄色固体,产率86.0%, m.p.>300 ℃; UV(EtOH)λ: 199(E), 289(B), 330(K, R) nm;1H NMRδ: 13.2(s, 2H, OH), 11.9(s, 2H, CONH), 8.4～8.2(m, 3H, PyH), 7.8～ 6.8(m, 8H, ArH), 2.6～2.5(m, 6H, CH3); IRν: 3 420, 3 360, 1 688, 1 606, 1 510, 1 492, 1 438, 900, 832, 748 cm-1; EI-MSm/z(%): 430(100), 431(M+, 20.2), 432(M+1, 4.2)。

1c: 白色固体,产率97.3%, m.p.167.2 ℃～168.2 ℃; UV(EtOH)λ: 218(E), 254(B), 323(K, R) nm;1H NMRδ: 12.4(s, 2H, CO2H), 9.3(s, 2H, CONH), 8.4～8.0(m, 3H, PyH), 8.4(m, 2H, N=CH), 7.4～7.0(m, 8H, ArH), 4.9(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 170.5(CO2H), 160.2(C=O), 157.0(C=N), 146.0, 140.4, 129.1(Py), 148.8, 132.3, 126.5, 126.0, 122.1, 113.3(ArH), 65.6(OCH2); IRν: 3 416, 3 296, 1 763, 1 683, 1 604, 1 524, 1 454, 1 487, 917, 843, 756 cm-1; EI-MSm/z(%): 518(100), 519(M+, 26.3), 520(M+1, 5.2)。

1d: 白色固体,产率93.3%， m.p.>300 ℃; UV(EtOH)λ: 208(E), 271(B), 324(K, R) nm;1H NMRδ: 12.3(s, 2H, CONH), 9.0～8.4(m, 3H, PyH), 7.7～7.2(m, 6H, ArH), 8.3(s, 2H, =CH);13C NMR δ: 159.9(C=O), 148.6(C=N), 145.8, 140.5, 132.0(PyH), 139.3, 130.0, 128.6, 125.9(ArH); IRν: 3 296, 1 670, 1 676, 1 600, 1 544, 1 452, 1 428, 1 380, 860, 834, 748, 706 cm-1; EI-MSm/z(%): 382(M+, 100), 383(M+1, 20.2)。

1e: 黄色固体,产率50.0%, m.p.247.0 ℃～247.8 ℃; UV(EtOH)λ: 213(E), 261(B), 323(K, R) nm;1H NMRδ: 12.4(s, 2H, CONH), 8.9～8.3(m, 3H, PyH), 7.3～7.1(m, 6H, ArH), 2.5(s, 6H, CH3); IRν: 3 308, 3 096, 1 666, 1 580, 1 500, 1 440, 1 370, 832, 700, 642 cm-1; EI-MSm/z(%): 402(100), 403(M+, 24.2), 404(M+1, 5.0)。

1f: 白色固体,产率92.8%, m.p.>300 ℃(dec.); UV(EtOH)λ: 215(E), 235, 255(B), 343(K, R) nm;1H NMRδ: 12.3(s, 2H, CONH), 8.6～8.3(m, 3H, PyH), 7.9～6.7(m, 6H, ArH), 8.3(s, 2H, N=CH);13C NMRδ: 160.0(C=O), 150.0(C=N), 148.6, 140.5, 140.2(Py), 146.0, 125.9, 114.9, 112.9(ArH); IRν: 3 284, 1 689, 1 668, 1 628, 1 596, 1 536, 1 475, 840, 821, 790, 744 cm-1; EI-MSm/z(%): 350(100), 351(M+, 21.1)。

2 结果与讨论

2.1 1的合成条件探讨

溶剂对反应影响极大,从反应物的溶解度和溶剂对反应的影响两方面考虑，通过多次反复试验, 合成1时无水乙醇与冰醋酸的混合溶剂是很好的选择[13,14]。在原料的配比上，为了使反应充分进行，采取4适当过量的办法。

2.2 1的表征

UV检测发现，1的K带均产生很大红移，其λmax均大于320 nm，吸收强度也发生了很大的增色效应。这可能是发生了烯醇化的缘故,烯醇化使整个分子结构形成了完整的共轭体系。

IR分析表明，1氨基上的质子双峰消失，只在3 150 cm-1～3 360 cm-1出现N-H伸缩振动吸收单峰，说明酰肼上的氢只有部分存在，均在正常吸收值范围内；醛类的羰基吸收峰消失，在1 580 cm-1～1 628 cm-1出现了明显的C=N的伸缩振动吸收峰[15];其他数据也与相应的官能团吻合[16]。这说明反应如Scheme 1预期形成了新的化合物。

1H NMR分析表明，1吡啶环质子峰均出现在8.0～9.0；噻吩环质子峰在7.1～7.7，苯环质子峰在6.8～7.8，呋喃环质子峰在6.7～7.9；席夫碱基N=CH质子峰在6.8～8.4；出乎意料的是1的CONH质子吸收峰偏离正常值(6.0～8.5[17])较多，出现在9.3～12.4。可能是烯醇化使整个分子变得更加稳定，使原来的H屏蔽效应降低，吸收移向低场。

2.3 1的抑菌活性

DMF为溶剂，c(1)=1.0×10-5g·L-1，采用圆滤纸片(Φ5 mm)法测定1对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、大肠杆菌和芽孢杆菌的抑菌活性，结果见表1。由表1可见，1对供试细菌均有一定的抑菌活性，其中1d的抑菌活性最好。

表 1 1的抑菌活性

*三组平行试验的平均值;**金黄色葡萄球菌

致谢：感谢广西师范大学分析测试中心教育部重点实验室，帮助完成产品的分析和测试。感谢玉林师范学院生物实验教学中心协助生物抗菌试验。

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