新型4-取代四氢咪唑烷的合成*

高彬恒, 陈 垦, 徐 亮

(四川大学 华西药学院,四川 成都 610041)

四氢咪唑烷是生物活性化合物的重要结构单元[1～3]，常利用邻二胺与羰基化合物的缩合反应合成[4]，但是该方法受二胺化合物来源的限制。亚甲胺基叶立德与亚胺通过1,3-偶极环加成反应构建四氢咪唑烷[5，6]也是重要的合成方法，该方法利用含酯基取代的稳定型亚甲胺基叶立德，反应条件比较苛刻，产物为4,5-双取代的四氢咪唑烷。文献[7，8]方法以N-甲氧基-N-三甲硅甲基苄胺(1)作为一种非稳定型亚甲胺基叶立德前体，在氟离子、质子酸或路易斯酸的作用下与烯烃或羰基化合物反应，生成各种五元含氮杂环。

本文以三氟醋酸(TFA)催化1生成非稳定型亚甲胺基叶立德；再与N-Ts醛亚胺(2a～2j)完成1,3-偶极环加成反应合成了10个新的4-取代四氢咪唑烷(3a～3j, Scheme 1)，收率80%～99%，其结构经1H NMR和13C NMR表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Unity NOVA-400/54型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

柱层析用硅胶，200目～300目，青岛海洋化工厂；薄层层析GF254硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)1的合成[9]

在反应瓶中加入氯甲基三甲基硅烷4.08 g(33 mmol)和CH3CN 35 mL，搅拌下滴加苄胺7.17 g(67 mmol)，回流反应16 h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩后加水50 mL，用正己烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得淡黄色液体A 5.8 g。

Scheme1

在烧瓶中加入37%甲醛溶液2.8 mL(36 mmol)和甲醇1.45 mL(36 mmol)，冰浴冷却,搅拌下缓慢滴加A，滴毕，于0 ℃反应1 h；于10 ℃～15 ℃反应2 h;加入无水碳酸钾3.17 g(23 mmol)，于室温反应2.5 h。静置分层，在上层清液中加入无水碳酸钾300 mg，搅拌20 min后过滤，滤液抽干得无色透明液体16.30 g，收率81%。

(2)3的合成(以3a为例)

氩气保护，在反应管(5 mL)中加入2a0.5 mmol,10.75 mmol和无水CH2Cl2(1.5 mL)，搅拌下滴加三氟醋酸(TFA) 0.05 mmol，于室温反应12 h(TLC检测)。反应液经硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=15 ∶1]纯化得白色固体3a。

用类似方法合成白色固体3b～3j。

3a:1H NMRδ: 7.60(dd,J=1.6 Hz, 6.4 Hz, 2H), 7.33～7.21(m, 10H), 7.13 (dd,J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 4.74(t,J=7.6 Hz, 1H), 4.42(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.58(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.40(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.26(dd,J=7.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.66(dd,J=7.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.43(s, 3H);13C NMRδ: 143.5, 140.6, 137.6, 135.2, 129.5, 128.5, 128.5, 128.4, 127.8, 127.5, 127.5, 126.6, 71.4, 62.4, 62.0, 57.1, 21.6。

3b:1H NMRδ: 7.61(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.32～7.25(m, 7H), 7.17～7.15(m, 2H), 6.83(dd,J=2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 4.70(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.40(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.59(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.42(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.23(dd,J=7.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.66(dd,J=8.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMRδ: 159.0, 143.4, 137.6, 135.2, 132.7, 129.5, 128.5, 128.4, 127.8, 127.8, 127.5, 113.9, 71.3, 62.4, 61.5, 57.1, 55.3, 21.6。

3c:1H NMRδ: 7.61(dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.30～7.20(m, 7H), 7.14～7.08(m, 4H), 4.69(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.40(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.06(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.56(d,J=12.8 Hz, 1H), 3.38(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.23(m, 1H), 2.63(dd,J=7.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.32(s, 3H);13C NMRδ: 143.5, 137.6, 137.2, 135.2, 129.5, 129.2, 128.5, 128.4, 127.8, 127.5, 126.5, 71.4, 62.4, 61.8, 57.1, 21.6, 21.1。

3d:1H NMRδ: 7.70(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.63(dd,J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.47(dd,J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32～7.24(m, 6H), 7.12～7.08(m, 3H), 5.08(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.37(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.13(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.53(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.40(dd,J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.31(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.51(dd,J=7.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMRδ: 143.9, 140.0, 137.5, 134.2, 132.5, 129.7, 128.9, 128.4, 128.1, 127.8, 127.5, 122.0, 71.6, 61.5, 60.8, 57.1, 21.6。

3e:1H NMRδ: 7.69(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.64(dd,J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.31～7.23(m, 7H), 7.17(dd,J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.08(dd,J=2.0 Hz, 7.2 Hz, 2H), 5.11(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.36(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.10(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.52(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.39(dd,J=7.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.31(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.51(dd,J=7.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMRδ: 143.8, 138.5, 137.5, 134.4, 131.9, 129.7, 129.7, 129.3, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 127.5, 127.2, 71.4, 60.7, 59.3, 57.1, 21.6。

3f:1H NMRδ: 7.60(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.30～7.25(m, 9H), 7.13(dd,J=2.0 Hz, 7.2 Hz, 2H), 4.69(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.37(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.08(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.57(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.40(d,J=12.8 Hz, 1H), 3.22(dd,J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.62(dd,J=7.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H);13C NMRδ: 143.8, 139.2, 137.4, 134.9, 133.3, 129.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.0, 127.8, 127.5, 71.3, 62.1, 61.4, 57.0, 21.6。

3g:1H NMRδ: 7.57(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.31～7.17(m, 9H), 6.99(d,J=3.2 Hz, 1H), 6.88(dd,J=3.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.11(t,J=6.4 Hz, 1H), 4.26(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.09(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.65(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.49(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.18(dd,J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.85(dd,J=6.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.42(s, 3H);13C NMRδ: 144.4, 143.5, 137.5, 135.5, 129.5, 128.5, 128.4, 127.6, 127.5, 126.4, 125.6, 125.3, 70.3, 61.8, 57.7, 57.0, 21.6。

3h:1H NMRδ: 7.61～7.59(m, 2H), 7.31～7.26(m, 6H), 7.13(dd,J=1.6 Hz, 7.2 Hz, 2H), 6.99～6.95(m, 2H), 4.72(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.38(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.08(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.57(d,J=12.8 Hz, 1H), 3.41(d,J=12.8 Hz, 1H), 3.22(m, 1H), 2.63(dd,J=7.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMRδ: 163.4, 161.0, 143.7, 137.5, 136.5, 136.5, 135.0, 129.6, 128.5, 128.3, 128.2, 127.8, 127.5, 115.4, 115.2, 71.3, 62.3, 61.4, 57.0, 21.6。

3i:1H NMRδ: 7.61～7.58(m, 2H), 7.32～7.25(m, 6H), 7.25～7.17(m, 2H), 6.31～6.27(m, 2H), 4.83(t,J=7.6 Hz, 1H), 4.40(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.06(d,J=8.4 Hz, 1H), 3.65(d,J=12.8 Hz, 1H), 3.48(d,J=12.8 Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 2.98(dd,J=8.0 Hz, 10.8 Hz, 1H), 2.43(s, 3H);13C NMRδ: 152.5, 143.4, 142.2, 137.7, 135.8, 129.5, 128.6, 128.4, 127.6, 127.5, 110.4, 108.1, 70.7, 58.2, 57.2, 55.0, 21.5。

3j:1H NMRδ: 7.70(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.32(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.29～7.23 (m, 3H), 7.01～6.99(m, 2H), 4.20(d,J=8.4 Hz, 1H), 3.64(m, 1H), 3.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.47(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.28(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.77(dd,J=7.6 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 2.32(dd,J=7.6 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.20～2.15(m, 1H), 0.95(d,J=6.8 Hz, 3H), 0.91(d,J=6.8 Hz, 3H);13C NMRδ: 143.4, 137.8, 135.2, 129.5, 128.3, 128.2, 128.0, 127.3, 70.8, 64.3, 56.8, 53.7, 31.5, 21.6, 19.3, 16.6。

2 结果与讨论

2.1 催化剂的筛选

表 1 催化剂的筛选*

*催化剂10 mol%，其余反应条件同1.2(2)

以2a作底物，10 mol%催化剂,其余反应条件同1.2(2),对催化剂进行筛选，结果见表1。从表1可以看出，各种类型的催化剂均能不同程度地催化反应发生，得到预期的环加成产物3a。文献报道氟化锂催化1与各种贫电子烯烃发生环加成反应，但是在本反应的筛选中，仅获得60%的收率。路易斯酸也可以催化反应，但是活性较低。质子酸的催化活性相对高，其中TFA几乎达到了定量收率，是最佳催化剂。无机质子酸硫酸也可以获得较好的收率。磺酸类质子酸表现不佳，收率低于30%。

2.2 亚胺底物的拓展

以TFA(10 mol%)为催化剂，其余反应条件同1.2(2),拓展底物(2a～2j)的实验结果见表2。从表2可以看出，1能与2发生1,3-偶极环加成反应，生成相应的3。无论是富电子的还是贫电子的取代苯基对甲苯磺酰亚胺(2a～2g)，或是芳杂醛对甲苯磺酰亚胺(2h～2i)，均获得了90%以上的高收率。异丁醛亚胺(2j)也可以在此条件下获得良好的收率(80%),这说明该反应对脂肪醛亚胺也具有良好的底物适应性。

表 2 亚胺底物的拓展*

*以TFA(10 mol%)为催化剂，其余反应条件同1.2(2)

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