2-氯烟酸的合成工艺改进*

陈志卫， 郑利冬， 苏国栋

(浙江工业大学 药学院 制药工程教育部重点实验室，浙江 杭州 310014)

2-氯烟酸(1)是重要的药物中间体，其合成路线主要有两种：(1)直接在吡啶环上氯化或引入相关官能团。该方法的缺点是产品纯度欠佳[1]，中间体吡啶过氧化物易爆炸有安全隐患。(2)以合适的活性直链化合物通过接枝和闭环反应合成。该方法是今后1的主要合成研究方向[2]。

在直链环化合成中，以1-氰基-4-二甲氨基-1-乙氧酰基-1,3-丁二烯(4)直链环化制备2-氯烟酸乙酯，然后水解合成1是一条非常理想的路径，操作简单、废水少、收率较高[3]。对于4的合成，目前文献方法均以丙炔醇为原料，经氧化得丙炔醛；丙炔醛与N,N-二甲胺的反应得3-二甲胺基丙烯醛(3)； 3再与氰基乙酸乙酯缩合合成4。该方法原料丙炔醇毒性大、易爆炸、价格昂贵、工艺操作难度较高[4]。

本文在文献[5，6]方法的基础上，设计以1，1-二乙氧基乙烷(2)与新型的Vilsmeier试剂反应制得3；3与氰基乙酸乙酯缩合得到4； 4经环合及水解得1(Scheme 1)的合成路线。改进工艺具有操作简便、原料价廉易得、反应总收率(62%)较高、生成安全等特点，更有利于工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。所用试剂均为市售分析纯，用前未经纯化处理。

Scheme1

1．2 合成

(1)3的合成

在三颈烧瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)20.8 g(70 mmol)， 1，2-二氯乙烷40 mL，搅拌下于0 ℃滴加DMF 15.4 g(210 mmol),滴毕，于室温反应30 min得Vilsmeier试剂。于0 ℃～5 ℃滴加2 11.8 g(100 mmol)的1，2-二氯乙烷(20 mL)溶液，滴毕，于70 ℃反应2 h。冷却至0 ℃，加入饱和碳酸钾溶液80 mL，搅拌4 h后静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集132 ℃/2．7 kPa馏分得淡黄色液体3 8.3 g，产率83%；1H NMRδ： 2.86(s, 3H, NCH3), 3.14(s, 3H, NCH3), 5.13(dd,J=8.4 Hz, 12．0 Hz, 1H, CH), 7.03(d,J=12．0 Hz, 1H, CH), 9.08(d,J=8.4 Hz, 1H, CHO);13C NMRδ： 36.8, 44.6, 100.9, 160.3, 188.7。

(2) 4的合成

在三颈瓶中依次加入37.9 g(80 mmol)，氰基乙酸乙酯9．0 g(80 mmol)，哌啶0.34 g(4 mmol)，冰乙酸0.96 g(16 mmol)及甲苯40 mL，搅拌下回流分水1.5 h。冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用少量甲苯冲洗，干燥得黄色晶体4 13.8 g，产率89%；1H NMRδ： 1.31(t,J=7.2 Hz， 3H, CH3), 2.99(s, 3H, NCH3), 3.19(s, 3H, NCH3), 4.23(q,J=7.2 Hz, 2H, OCH2), 5.55(t,J=12.4 Hz, 1H, CH), 7.10(d,J=12.0 Hz, 1H, CH), 7.78(d,J=12.8 Hz, 1H, CH);13C NMRδ： 14.3, 37.4, 45.3, 60.5, 86.0, 96.7, 118.0, 157.0, 157.3, 165.3。

(3) 1的合成

在三颈瓶中加入4 13.6 g(70 mmol)的A[V(二氯甲烷)∶V(乙醇)=1∶1]溶液(50 mL),搅拌下于30 ℃通HCl气体至饱和;保温(30 ℃)反应10 h。减压蒸馏回收溶剂至干得黄色油状物,加入2 mol·L-1NaOH 20 mL，回流水解2 h。冷却至室温，用浓盐酸调至pH 2～3，析出白色固体。抽滤，滤饼烘干得白色固体1 9.3 g，产率84%；1H NMR(DMSO-d6)δ： 7.55(dd,J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H, PyH), 8.25(dd,J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H, PyH), 8.57(dd,J=2.0 Hz, 4.8 Hz, 1H, PyH), 13.79(s, 1H, CO2H)。

2 结果与讨论

BTC参与的反应条件温和，收率较高，既安全又方便，因而作为光气、草酰氯、三氯氧磷等的理想替代品在医药化工中间体的合成中有极为广泛的应用[7]。本文以BTC与DMF制成新型的Vilsmeier试剂与2制备关键中间体3，反应条件温和，收率高，且环境友好。重点考察了y[n(Vilsmeier试剂)∶n(2)]对反应的影响，结果见表1。由表1可见，当y=2.3时，3的产率最高。

在4的环合反应中用混合溶剂A替代文献[6]中的二氯甲烷或乙醇的单一溶剂时，反应收率明显提高，无需纯化即可直接进行水解反应，实现了一锅法合成1。

表1 y对3收率的影响*

*y=n(Vilsmeier试剂)∶n(2)，其余反应条件同1．2(1)

[1] 徐兆瑜. 2-氯烟酸合成研究进展和应用前景[J].化工科技市场,2008,10(31):1-4.

[2] 王萍. 2-氯烟酸合成及应用[J].河北化工,2006,29(9):31-32.

[3] 徐效华，吕培，谢龙观，等. 2-氯烟酸的合成方法[P].CN 101 367 760,2009.

[4] 陈燕. 2-氯烟酸的合成研究[D].武汉：湖北工业大学,2008.

[5] Rita Menicagli, Corrado Malanga, Mauri-zio Guidi,etal. Triisobutyl-aluminum assisted reductive rearrangement of 2-ethoxy-4-alkyl-2,3-dihydrofurans[J].Tetrahedron,1987,43(1):171-177.

[6] Ludwig Schröder. Preparation of 2-chloropyridine 3-carboxylic acid esters[P].US 4 987 232,1991.

[7] Weike Su, Yiyi Weng, Cun Zheng,etal. Recent developments in the use of bis-(trichloromethyl) carbonate in synthesis[J].Organic Preparations and Procedures International,2009,41(2):93-141.