含氮杂环化合物的研究进展

张 进，肖国民

(东南大学 化学化工学院，江苏 南京 211189)

含氮杂环化合物的研究进展

张 进，肖国民

(东南大学 化学化工学院，江苏 南京 211189)

含氮杂环化合物通常具有独特的生物活性、低毒性和高内吸性，常被用作医药和农药的结构单元。含氮杂环化合物易于进行结构修饰，可方便地引入各种功能基，在有机金属催化材料和染料敏化太阳能电池等领域也有应用。在含氮杂环化合物中，含吡啶环的氮杂环化合物(简称吡啶类化合物)数目尤其庞大，且每年都会合成出大量新的化合物。综述了吡啶类化合物在医药、催化材料和染料敏化太阳能电池等方面的应用，展望了吡啶类化合物的发展方向，指出研发结构新颖的吡啶类太阳能电池染料敏化剂，开发催化活性高、选择性高、寿命长的有机金属催化剂以及高性能的光电材料将成为吡啶类化合物的研究热点。

含氮杂环化合物;有机金属催化剂;染料敏化太阳能电池

含氮杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。其中，含吡啶环的氮杂环化合物(简称吡啶类化合物)在医药和农药中的应用尤为广泛。在农药方面，吡啶类化合物可用作除草剂、杀菌剂、杀虫剂和除螨剂等，Xu等［1－3］对此已作过详细研究;在医药方面，它可作为治疗心脑血管疾病、精神病、过敏和艾滋病等的药物，在治疗癌症方面也取得了很大的成效。吡啶类配体在各种氧化和还原条件下具有良好的稳定性，是有机金属配合物催化剂合成中的重要配体。近年来，联吡啶钌配合物在染料敏化太阳能电池中的应用越来越广泛，配合物的合成及其分子的设计对于改进染料敏化太阳能电池的光电效率具有非常重要的意义。

本文综述了吡啶类化合物在医药、催化材料和染料敏化太阳能电池方面的应用。

1 医药方面的应用

自然界中含有吡啶环的物质大多具有特殊的生物活性。在众多治疗心脑血管疾病、精神病、过敏、胃溃疡和艾滋病的药物中，吡啶类化合物起到了非常重要的作用。

1.1 治疗心脑血管疾病的药物

用于治疗心脑血管疾病药物的吡啶类化合物见图1。普拉格雷(图1－Ⅰ)［4］可用于减少急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗后，血栓性心血管事件的发生(包括支架血栓形成)。达舒平(图1－Ⅱ)［5］用于房性早搏、阵发性房性心动过速、房颤和室性早博等，对室上性心律失常的疗效较好。阿折地平(图1－Ⅲ)［6］能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压，临床用于心绞痛和原发性高血压的治疗。托拉塞米(图1－Ⅳ)［7］在临床上广泛用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰、慢性心力衰竭及肝腹水等各种浮肿性疾病(如肝、肺和肾性水肿等)及尿崩症。达比加群酯(图1－Ⅴ)［8］是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂。米力农(图1－Ⅵ)［9］能抑制心脏的磷酸二酯酶产生正性收缩和外周血管的扩张作用，适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强，且不出现血小板减少和低血压等不良反应。丁酸氯维地平(图1－Ⅶ)［10］是由英国AstraZeneca公司研制的一种新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex，用于治疗不宜口服药物或口服药物无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。尼莫地平(图1－Ⅷ)［11］是选择性作用于脑血管的第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，临床上主要用于预防和治疗蛛网膜下出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍、中风及偏头痛。

图1 用于治疗心脑血管疾病药物的吡啶类化合物Fig.1 Pyridine compounds used in treatment of the patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases.

1.2 治疗过敏的药物

用于治疗过敏药物的吡啶类化合物见图2。非尼拉敏(图2－Ⅰ)［12］用于治疗皮肤黏膜、过敏性疾病，特别是对眼部过敏性疾病的治疗效果好。富马酸卢帕他定(图2－Ⅱ)［13］是由西班牙Uriach制药公司研制的具有抗组胺和抗血小板活化因子双重作用的抗过敏药物，适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎。阿伐斯汀(图2－Ⅲ)［14］对急、慢性荨麻疹，过敏性鼻炎等变态反应疾病都有较好的疗效，本品无心脏毒性反应，推荐剂量下有轻度嗜睡作用，偶有皮疹。苯磺酸贝他斯汀(图2－Ⅳ)［15－16］是组胺H1受体拮抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应，疗效好，还能抑制抗原引起的嗜酸性核细胞渗透，减轻过敏炎症。

图2 用于治疗过敏药物的吡啶类化合物Fig.2 Pyridine compounds for treatment of the patients with allergies.

1.3 治疗精神病的药物

治疗精神病药物布南色林和吡硫醇的分子结构式见图3。布南色林(图3－Ⅰ)［17］为高度选择性的5－HT2受体和D2受体拮抗剂，对D1受体和肾上腺素α1、H1组胺受体和M 1胆碱受体的亲和力较小，临床用于治疗非典型性精神病。吡硫醇(图3－Ⅱ)［18］主要用于治疗脑震荡综合征、脑动脉硬化症及老年痴呆性精神病等。

图3 布南色林(Ⅰ)和吡硫醇(Ⅱ)的分子结构式Fig.3 Molecular structural formulas of blonanserin(Ⅰ)and pyritinol(Ⅱ).

1.4 治疗胃溃疡的药物

泰妥拉唑的分子结构式见图4。泰妥拉唑［19］是由日本M itsubishi Pharma公司研发的H+/K+－ATP酶.抑制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎。

图4 泰妥拉唑的分子结构式Fig.4 Molecular structural formula of tenatoprazole.

1.5 抗艾滋病药物

抗艾滋病药物替拉那韦的分子结构式见图5。替拉那韦［20］由德国Boehringer Ingelhein公司研制，2005年6月22日由美国食品和药物管理局批准用于治疗HIV感染的成年人。替拉那韦是一种蛋白酶抑制剂，通过抑制HIV－1蛋白酶阻断病毒的复制，与其他抗艾滋病药物合用可减少人体血液中HIV的总数及增加CD+4细胞的数量。

图5 替拉那韦的分子结构式Fig.5 Molecular structural formula of tipranavir.

1.6 抗感染类药物

抗感染类药物利拉萘酯和泰利霉素的分子结构式见图6。利拉萘酯(图6－Ⅰ)［21］由日本Tosoh Corporotion公司和Zen－yaku Kogyo公司共同研制开发，是新一代抗真菌药物，临床上主要用于足癣、体癣、股癣等皮肤真菌感染。泰利霉素(图 6－Ⅱ)［22］属酮内酯类抗生素，具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他酮类抗生素的交叉耐药性。在目前社会获得性呼吸道致病菌对β内酰胺类、大多数大环内酯类抗生素耐药性日益增多的情况下，泰利霉素的应用开辟了一个新的重要治疗途径。

图6 利拉萘酯(Ⅰ)和泰利霉素(Ⅱ)的分子结构式Fig.6 Molecular structural formulas of liranaftate(Ⅰ)and telithromycin(Ⅱ).

1.7 抗肿瘤药物

抗肿瘤药物来那替尼和索拉非尼舒他西林的分子结构式见图7。来那替尼(图7－Ⅰ)［23］是美国Wyeth公司研发的不可逆性表皮生长因子受体抑制剂，目前处于Ⅱ期临床研究阶段，用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌等。索拉非尼舒他西林(图7－Ⅱ)［24］由拜尔公司和Onyx公司合作开发，用于晚期肾小细胞癌的治疗。除上述多种已上市的医药外，众多富有潜力的药品正在开发探索中［25－28］。

图7 来那替尼(Ⅰ)和索拉非尼舒他西林(Ⅱ)的分子结构式Fig.7 Molecular structural formulas of neratinib(Ⅰ)and nexavar(Ⅱ).

2 催化材料

有机金属配合物催化剂具有用量小、效率高、催化条件温和等优点，备受人们关注。在这一类催化剂中，配体的设计与选择是重要的环节。由于吡啶类配体在各种氧化还原条件下具有良好的稳定性，是人们经常考虑的结构单元。

吡啶基含氮三齿配体是过渡金属催化剂优良的配体，其中2，6－二亚胺吡啶三齿配体得到了较为深入的研究。2，6－二亚胺吡啶三齿配体与铁和钴/镍等金属的配合物在催化方面显示了优异的性能，尤其是在烯烃聚合反应中显示了高的催化活性和选择性。

用于催化材料的吡啶类化合物见图 8。Bianchini等［29］合成了一类具有Cs－和C1－对称性的吡啶二亚胺铁、钴配合物(图8－Ⅰ)，将其作为催化剂，同时以甲基铝氧烷(MAO)为助催化剂，可有效催化乙烯齐聚，对α－烯烃的选择性达到99%。Exxon Mobil公司开发了类似的吡啶二亚胺过渡金属配合物［30］，以MAO为助催化剂，在氟化烃的存在下可催化烯烃聚合。

陈其国等［31］合成了吡啶二亚胺钌配合物(图8－Ⅱ)，该配合物对苯乙酮等的氢转移反应具有良好的催化性能。文献［32］公开了一种含卤素取代基的不对称吡啶双亚胺类铁和钴配合物(图8－Ⅲ)，它用于催化乙烯齐聚，合成方法简单，反应条件温和，线型α－烯烃的质量分数高于98%。

除了二亚胺配体，Enders等［33］合成了吡啶氮桥连的双环三唑鎓盐(图8－Ⅳ)作为苯偶姻缩合反应的催化剂，在低催化剂用量以及温和的反应条件下，显示出高催化活性，催化剂用量为1%(摩尔分数)时，收率高达98%。

图8 用于催化材料的吡啶类化合物Fig.8 Pyridine compounds used as catalysismaterials.

文献［34］报道，以2，6－二［(二烃基膦)甲基］吡啶钼化合物(图8－Ⅴ)作为固氮催化剂，在N2气氛下，金属钠与甲硅烷基氯化物SiRpRqRrCl(Rp，Rq，Rr为C1～14直链烃、支链烃或脂环烃)反应，反应产物水解后可以得到氨气。

卜站伟等［35］合成了反式－二氯四吡啶合钌配合物(trans－RuCl2(py)4)(图8－Ⅵ)，以该配合物为主催化剂，十六烷基三甲基溴化铵为助催化剂，在温和条件下(380℃、CO2压力3 MPa)催化CO2与环氧丙烷反应，可以高收率得到碳酸丙烯酯，且反应的选择性达100%。该催化剂能够多次重复利用而催化活性基本保持不变。

3 染料敏化太阳能电池

近年来，联吡啶钌配合物在染料敏化太阳能电池中得到了越来越广泛的应用［36］，金属钌联吡啶配合物具有特殊的化学稳定性、良好的氧化还原性和激发态反应活性，激发态寿命长、量子产率高、发光性能良好，可作为光敏染料进行光子的吸收和电子的输出。传统的含钌染料结构通式一般是RuL2(X)2，L为4，4－二羧酸－2，2－联吡啶，X多为硫氰酸盐。

用于染料敏化太阳能电池的吡啶类化合物见图9。郭翠莲等［37］用4－(2－吡啶亚甲氨基)－苯酚代替硫氰酸盐和联吡啶与钌进行配位得到一种配合物(图9－Ⅰ)，用该配合物作为光敏染料组装成电池，光电转化效率为0.025%。羟基的引入对改善光电传输作用很小。Wu等［38］合成了一系列新的联吡啶钌配合物，其中一种配合物(图9－Ⅱ)显示了优越的性能以及700 nm以上波长的光捕获能力，光电转换效率为9.54%。

Moorcraft等［39］合成了双吡啶基钌配合物［Pt(4－CO2R－py)2(mnt)］(R为 H或 CH3，mnt为马来二腈基二硫烯)和联吡啶基钌配合物［Pt{X，X’－(CO2R)－2，2’－bipyridyl}(mnt)］(X=3或4，bipyridyl为联吡啶)，并进行了比较，发现前者的电学特性与后者不同，前者更难还原。双吡啶基钌配合物的最低能量吸收带向高能量方向迁移，显示了在两个吡啶环上独立、退化的最低未占分子轨道，双吡啶基钌配合物仍然保持了与联吡啶基钌配合物不同的电子顺磁共振活性。将吡啶基钌配合物［Pt(4－CO2R－py)2(mnt)］(图9－Ⅲ)附着在纳米TiO2晶体上，显示了长的激发态寿命。在染料敏化太阳能电池中，吡啶基物质比联吡啶基物质更有优势。

Ning等［40］合成了一种新型铱配合物(图9－Ⅳ)，基于铱基光敏剂的TiO2太阳能电池显示出好的光电性能：短路电流密度为9.59 mA/cm、开路电压为0.552 V、填充因子为0.54，相应地在AM 1.5太阳光下总体光电转换效率为2.86%。

图9 用于染料敏化太阳能电池的吡啶类化合物Fig.9 Pyridine compounds applied in dye-sensitized solar cell.

4 结语

在含氮杂环化合物中，吡啶类化合物的产量远大于其他氮杂环化合物。随着我国吡啶衍生物生产技术的日益成熟及产量日益扩大，应当开发新的高附加值吡啶类化合物，扩大吡啶类化合物的消费领域，促进吡啶产业的健康发展。

吡啶类化合物良好的生物活性以及结构易于修饰的特点，使其在医药、金属有机催化材料、染料敏化太阳能电池以及电致发光材料、光致发光材料等众多领域显示出巨大的应用潜力。研发结构新颖的吡啶类太阳能电池染料敏化剂，开发催化活性高、选择性高、寿命长的有机金属催化剂以及高性能的光电材料将成为吡啶类化合物的研究热点。

［1］ Xu Yang，Xue Sijia.Synthesis and Biological Activities of Alpha-Amino Acylamines Derivatives Containing Furan and Pyridine Ring［J］.Chem Res Chin Univ，2009，25(6)：846－850.

［2］ 杨吉春，刁杰，葛童，等.吡啶类农药最新研究进展［J］.农药，2007，46(1)：1－10.

［3］ George P，Lahm T P，Selby JH，et al.Insecticidal Anthranilic Diam ides：A New Classof Potent Ryanodine Receptor Activators［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15(22)：4898－4906.

［4］ Glenmark Generics Limited.Preparation of Prasugrel and Its Hydrochloride Salt and Crystal Forms：WO，2010070677［P］.2010－06－24.

［5］ Sum itomo Chem ical Company，Lim ited.Process for Producing Low-Melting Crystals of Disopyram ide Free Base：WO，2005014548［P］.2005－02－17.

［6］ Dipharma Francis S.r.l.Preparation Method of Azelnidipine Crystal：JP，2010083888［P］.2010－04－15.

［7］ Societa'Italiana Medicinali Scandicci S.I.M.S.S.r.l.Process for the Preparation of Torsemide by Addition of 4-［(3-Methylphenyl)Amino］-3-Pyridine sulfonamide to Isopropyl Isocyanate：IT，1343259［P］.2007－12－19.

［8］ Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.，Boehringer Ingelheim Pharma G.m.b.H.＆Co.K.-G.Improved Process for the Preparation of the Salts of4-(Benzimidazolyl methylamino) Benzamides：WO，2007071743［P］.2007－06－28.

［9］ 陈双伟，杨建国，金庆平.米力农的合成工艺改进［J］.中国药物化学杂志，2009，19(4)：261－262.

［10］ 中山大学，广州中大创新药物研究与开发中心有限公司.一种丁酸氯维地平的制备方法：中国，101759631［P］.2010－06－30.

［11］ SRI International.Methods of Treating Conditions Associated with an Edg-7 Receptor：US，2005261298［P］.2005－11－24.

［12］ Ham id M，Haniti S A，Allen C，et al.Ruthenium-Catalyzed NAlkylation of Amines and Sulfonam ides Using Borrowing Hydrogen Methodology［J］.J Am Chem Soc，2009，131(5)：1766－1774.

［13］ Cadila Healthcare Limited.Process for Preparation of Highly Pure Rupatadine and Intermediates：IN，2006MU00864［P］.2008－07－04.

［14］ Ware E C，Kiel JS，Thomas H，et al.In Process Conversion Method for Preparing Tannate Tablet，Capsule or Other Solid Dosage Forms：US，2005202080［P］.2005－09－15.

［15］ 赵志全，周宗仪，彭立增.苯磺酸贝他斯汀的不对称合成［J］.中国医药工业杂志，2006，37(11)：726－727.

［16］ Hanmi Pharm.Co.，Ltd.，S.Process for Preparing Bepotastine and Intermediates Used Therein：WO，2008153289［P］.2008－12－18.

［17］ Ochi T，Sakamoto M，Minamida A，et al.Syntheses and Properties of the Major Hydroxy Metabolites in Humans of Blonanserin AD-5423，a Novel Antipsychotic Agent［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15(4)：1055－1059.

［18］ 张围宇，王红，蔡波涛，等.吡硫醇聚乙二醇前药的合成与表征［J］.广东药学院学报，2009，25(5)：493－495.

［19］ Sripathi S，Bojja R R，Karnati V R.An Improved Synthesis of Antiulcerative Drug：Tenatoprazole［J］.Org Process Res Dev，2009，13(4)：804－806.

［20］ Honeywell International，Inc.Process for the Synthesis of 3-Hydroxy-3-(2-Phenylethyl)Hexanoic Acid，Useful as an Intermediate for Antiviral Drugs：US，2004110957［P］.2004－06－10.

［21］ Tosoh Corp.O-(5，6，7，8-Tetrahydro-2-Naphthyl)N-(6－Methoxy-2-Pyridyl)-N-Methylthiocarbamate of Minimum Inorganic Salt Content and Their Preparation：JP，2006298832［P］.2006－11－02.

［22］ Sandoz AG;Wolf，Siegfried.Process for the Production of Telithromycin：WO，2009053259［P］.2009－04－30.

［23］ Wyeth LLC.Improved Process for Preparation of Coupled Products from 4-Amino-3-Cyanoquinolines Using Stabilized Intermediates：WO，2010048477［P］.2010－04－29.

［24］ Sicor Inc.Process for Preparation of Sorafenib and Intermediates Thereof：WO，2009111061［P］.2009－09－11.

［25］ Li Qingyong，Deng Xiaoqiu，Zu Yuangang，et al.Cytotoxicity and Topo：Ⅰ.Targeting Activity of Substituted 10-Nitrogenous Heterocyclic Aromatic Group Derivatives of SN-38［J］.Eur J Med Chem，2010，45(7)：3200－3206.

［26］ Thapa Pritam，Karki Radha，Choi Hoyoung，et al.Synthesis of 2-(Thienyl-2-yl or-3-yl)-4-Furyl-6-Aryl Pyridine Derivatives and Evaluation of Their Topoisomerase Ⅰ and Ⅱ Inhibitory Activity，Cytotoxicity，and Structure-Activity Relationship［J］.Bioorg Med Chem，2010，18(6)：2245－2254.

［27］ Rook Yvonne，Schmidtke Kai-Uwe，Gaube Friedemann，et al.Bivalent β-Carbolines as Potential Multitarget Anti-Alzheimer Agents［J］.JMed Chem，2010，53(9)：3611－3617.

［28］ Roy Sovan，Saha Sounik，Majumdar Ritankar，et al.DNA Photocleavage and Anticancer Activity of Terpyridine Copper(Ⅱ) Complexes Having Phenanthroline Bases［J］.Polyhedron，2010，29(14)：2787－2794.

［29］ Bianchini C，Mantovani G，Meli A，et al.Oligomerisation of Ethylene to Linearα-Olefins by New C5-and C1-Symmetric［2，6-Bis(Im ino)Pyridyl］Iron and Cobalt Dichloride Complexes［J］.Eur J Inorg Chem，2003，(8)：1620－1631.

［30］ Exxonmobil Chemical Patents Inc.Polymerization Process：WO，2006009980 A2［P］.2006－01－26.

［31］ 陈其国，高宏飞，杨刚，等.吡啶二亚胺钌配合物催化酮的氢转移氢化反应［J］.南京工业大学学报，2007，29(4)：7－10.

［32］ 中南民族大学.含卤素的不对称吡啶双亚胺类铁和钴配合物、制备方法及用途：中国，101391979［P］.2009－03－25.

［33］ Enders D，Kallfass U.An Efficient Nucleophilic Carbene Catalyst for the Asymmetric Benzoin Condensation［J］.Angew Chem，Int Ed，2002，41(10)：1743－1745.

［34］ Toyota Motor Corp.，Tokyo University.Preparation of 2，6-Bis［(Dialkylphosphino)Methyl］Pyridine-Molybdenum Complexes as Catalysts for Nitrogen Fixation：JP，2010195703［P］.2010－09－09.

［35］ 卜站伟，王志强，杨立荣，等.反式－二氯四吡啶合钌的制备及催化性能研究［J］.河南大学学报(自然科学版)，2010，40 (4)：366－370.

［36］ 周迪，佘希林，宋国君.金属有机类光敏剂在染料敏化太阳能电池中的应用［J］.贵金属，2010，31(1)：37－43.

［37］ 郭翠莲，吴悦，周益明，等.联吡啶钌配合物的合成、晶体结构及其在染料敏化太阳能电池中的应用［J］.无机化学学报，2007，23(10)：1771－1776.

［38］ Wu Kuan-Lin，Hsu Hui-Chu，Chen Kellen，et al.Development of Thiocyanate-Free，Charge-Neutral Ru(Ⅱ)Sensitizers for Dye-Sensitized Solar Cells［J］.Chem Commun，2010，46(28)：5124－5126.

［39］ Moorcraft L P，Morandeira A，Durrant JR，et al.Synthesis and Properties of［Pt(4-CO2CH3-py)2(mnt)］：Comparison of Pyridyl and Bipyridyl-Based Dyes for Solar Cells［J］.Dalton Trans，2008，(48)：6940－6947.

［40］ Ning Zhijun，Zhang Qiong，Wu Wenjun，et al.Novel Iridium Complex with Carboxyl Pyridyl Ligand for Dye-Sensitized Solar Cells：High Fluorescence Intensity，High Electron Injection Efficiency?［J］.J Organomet Chem，2009，694(17)：2705－2711.

Study Progress in Nitrogenous Heterocyclic Com pounds

Zhang Jin，Xiao Guomin

(School of Chemistry and Chemical Engineer，Southeast University，Nanjing Jiangsu 211189，China)

Nitrogenous heterocyclic compounds can be used as structural components of pharmaceuticals and agrochemicals due to their high biological activity，low toxicity and high systemic nature，and play a vital role in organometallic catalysts and dye-sensitized solar cells.The nitrogenous heterocyclic compounds can be modified easily structurally with various functional groups.There are many nitrogenous chemicals，especially pyridine bases and their number is growing rapidly.Progresses in applications of the nitrogenous heterocyclic compounds with pyridine ring to pharmaceuticals，catalysts and solar cells were reviewed.The developing prospect for pyridine bases was explored.Pyridine base dye sensitizers with novel structure for solar cell，organometallic catalysts with high activity，high selectivity and long life，high-performance photoelectric materials are developing emphases of the pyridine bases.

nitrogenous heterocyclic compound;organometallic catalyst;dye-sensitized solar cell

1000－8144(2011)06－0579－06

TQ 25

A

2010－11－29;［修改稿日期］2011－03－22。

张进(1969—)，女，江苏省扬州市人，博士生，副教授。联系人：肖国民，电话025－52090612，电邮xiaogm@seu.edu.cn。

(编辑 王 萍)