呼吸链作为“生命引擎”的工作原理和中医阴阳五行理论的阴阳元素

徐建兴 中国科学院生物物理研究所 吕 斌 温州医学院 attardi线粒体生物医学研究院

呼吸链作为“生命引擎”的工作原理和中医阴阳五行理论的阴阳元素

徐建兴 中国科学院生物物理研究所 吕 斌 温州医学院 attardi线粒体生物医学研究院

寄语

这篇短文是我们对呼吸链酶系结构与功能基础研究成果的一种领悟，意在建立一个互通的话题，让西方科学家能了解中医理论的科学基础，也呼唤中国的科学家在继承传统中医文化的同时也要与时俱进地推动中医科学理论向现代科学理论的渗透和发展。科学的发展是靠创新的思维，如果你思考了别人没有想过的问题，也许你就会有一个新的思想境界和开辟一个新的科研领域。发展中医是中国科学家的特殊使命，重要的是如何使古老的中医理论与现代科学概念的接轨。

引言

皇帝内经是中国传统医学的宝典，阴阳五行相生相克是中医理论的核心内容之一，诊脉开方是延续了几千年中医看病的特征。脉搏的本质是心脏泵血功能的表现，诊脉是医生通过手感体察患者病情的手段。心脏泵血是要把氧气和营养物运送到身体的每一个细胞，同时又把细胞代谢的废物和二氧化碳排出体外。大约有28种之多的不同脉象反映出患者不同病理状态下对氧气和营养物的需求状况。氧气和营养物是在线粒体中被呼吸链利用的，营养物借助于呼吸链的电子传递功能被氧气氧化，储存在营养物中的太阳能在呼吸链氧化的过程中缓缓释放出来并转化为一种驱动力，推动线粒体中的ATP酶制造能量载体分子ATP以维持细胞的生命活动。人体是由巨大数量的细胞组成，每个细胞中有很多的线粒体，而每个线粒体内又有相当数量的呼吸链在不断转化能量驱动生命活动。因此，呼吸链的功能是人体生命活力的重要体现者，脉象的变化显然与呼吸链功能状态的变化相关。因此，了解呼吸链的结构及其功能对深入理解中医理论的科学内涵显然是有益的。为了使人们易于理解呼吸链的功能，我想把呼吸链称作“生命引擎”，目的是使深奥的学术名词变为大众易于接受的科普语言。

“生命引擎”的概念

“引擎”是一种能量转换器，它把太阳能转化为驱动力推动机器的运转。如汽车、轮船和飞机都装有发动机，发动机就是一种“引擎”，它的作用是把储存在燃油中的太阳能转化为推动汽车、轮船和飞机在陆海空行走的驱动力。

“生命引擎”是细胞内的能量转换器，它的功能是把储存在食物中的太阳能转化为推动细胞生命活动的驱动力，执行这一功能的器件就是定位于线粒体内膜上的呼吸链和ATP酶。呼吸链和ATP酶偶联在一起很像是一部“生物分子发电机”，呼吸链的功能如同是发电厂的燃煤锅炉，不过它燃烧的不是煤而是营养物，ATP酶如同是一部“分子发电机”，不过它产生的不是电流而是能量载体分子ATP。一个细胞内含有很多的线粒体，在线粒体的内膜上又有相当数量偶联在一起的呼吸链和ATP酶，如此构成了细胞中庞大的“生物分子发电机组群”驱动着细胞的各种生命活动，如肌肉能收缩运动、神经能传导信号、大脑能学习记忆和思考、细胞能繁殖和更新，组织器官能及时修复损伤保证正常发挥生理功能等等。

“生命引擎”工作原理的突破性发现

呼吸链的主体结构是四个横跨在线粒体内膜上的膜蛋白复合物I、II、III和IV，按照它们各自氧化还原电位的高低顺序排列组成一条电子传递链。ATP酶也是一个跨膜蛋白，常常被叫做复合物V。食物在体内经消化分解和线粒体内的三羧酸循环作用被转化为呼吸链可以利用的营养物，这些营养物通过呼吸链的电子传递作用温和地被氧化成CO2和H2O，这是一个释放能量的生物氧化过程，其效果相当于把食物中储存的太阳能释放到线粒体中。科学家对呼吸链的研究已经有近百年的历史了，研究的核心问题就是探讨呼吸链是怎样与ATP酶合作制造ATP的，也就是线粒体的氧化磷酸化分子机制。多个学说的争论演绎促成了丰富多彩的生物能力学发展史，1961年Mitchell提出的化学渗透学说赢得了最多的实验证据，并于1978年获得诺贝尔奖。按照Mitchell的理论，呼吸链氧化营养物释放出的能量是在线粒体内膜上以跨膜质子梯度差（ΔμΗ+）的形式成为一种驱动力，驱动ATP酶制造ATP，细胞就是通过消耗ATP分子获得生命活动所必需的动力。然而，科学家定量地检验Mitchell理论的时候总发现实验检测到的ATP数量比理论计算的数量少一些，似乎总有少量ΔμΗ+没有用到合成ATP上，于是探讨偏差的来源成为Mitchell理论以后科学家们研究的焦点，质子漏学派的出现就是这一时期的代表。

考察对呼吸链研究的历史资料我们发现人们似乎忽略了一个很重要的问题那就是呼吸链会不会老化丧失参与制造ATP能力的问题。这个问题是从热力学原理的思考中提出来的，根据热力学原理，任何“热机”都做两种“功”，即“实功”和“虚功”。实功又叫“有用功”，是指“热机”消耗能量做了对使用者有用的事情，而虚功则是“热机”做实功的同时不可避免的要消耗一部分能量去克服机械摩擦等各种阻力，这部分消耗的能量实际上做了对使用者无用的事情，所以也叫做“无用功”。呼吸链作为“生命引擎”也和所有的“热机”一样要做两种“功”，Mitchell的理论阐明的呼吸链电子传递制造ATP的过程相当于“热机”做“实功”的分子机制，那么呼吸链作为“生命引擎”做不做“虚功”呢？

20年前，我们的实验室开始探讨呼吸链是否做“虚功”和怎样做“虚功”的问题。这是一个尚无前人研究过的问题。经过十几年的实验论证，我们取得了大量的实验证据证明了呼吸链是以漏电旁路的方式做“虚功”的。我们发现，呼吸链的细胞色素c介导了两条电子漏旁路，这两条旁路都是超氧自由基的代谢路径→H2O2→H2O【参考文献】。众所周知，和H2O2是会损伤呼吸链自身的氧毒性分子，所以呼吸链漏电制造氧毒性分子损伤“生命引擎”的过程和“热机”做“无用功”克服摩擦生热引起机器老化的过程如出一辙。这是呼吸链研究的一个革命性的发现，以电子漏旁路的方式做“虚功”说明有一部分ΔμΗ+没有参与制造ATP而是以漏电的方式参与了自由基代谢的过程。做“虚功”消耗一部分ΔμΗ+不仅仅回答了Mitchell理论偏差的来源，更重要的是电子漏旁路产生氧毒性分子造成的损伤就是衰老和疾病的根源，呼吸链漏电自损伤的过程就是“生命引擎”做虚功而老化的过程，热力学原理完全适用于探讨人体的衰老和疾病。

“生命引擎”与中医阴阳平衡理论

如果我们把“生命引擎”做“实功”比做“阳”，把做“虚功”比做“阴”，那么“生命引擎”就成为最小的“阴阳元素”，把每个元素的阴阳集合起来就是整体的阴阳，这样看来呼吸链与中医阴阳五行理论之间的关系就很密切了。

西医看待生命是深入到细胞内部从基因和蛋白的分子水平上进行分析，中医则把人体看作是一个统一的整体从人体与环境的相互关系上分析问题。人体是一个高度进化了的多细胞生物，从单细胞生物到多细胞生物的进化出现了细胞功能的特化和细胞与细胞之间关系的复杂化。细胞有确定的数目是多细胞生物的一种特征，这种现象最早在线虫和轮虫中发现，如轮虫类中的椎尾水轮虫全身体细胞核共958个，其中皮肤及附属结构301个，咽167个，消化道76个，泌尿生殖系统43个，肌肉系统247个，后脑器官4个。显然多细胞生物从整体上存在细胞和细胞之间的相互感知和相互控制，这也是中医理论的生物学基础。胎儿是从一个受精卵细胞分裂增殖发育而成，最初形成的就是脑和神经束，然后发育出各种器官和组织。在胚胎发育的过程中，所有的细胞之间都有自然建立起来的亲缘关系。这种关系是以神经细胞为核心的全体细胞在整体水平上的相互感知和相互控制。在中医理论里，是用经络、气血和阴阳三个概念来描述人体的这种整体性的。“经络”是细胞与细胞之间信息交流的网络，信息的流通是经络的存在方式，中医理论里把信息的流通称作“气血”，流通不畅就是病。“气血”在西方人的概念里很容易误解为“气是Gas, 血是Blood”，其实在中医理论里“气血”是对人体物质代谢的总称，“气”强调物质代谢的过程，“血”强调代谢过程中的物质。“气滞血瘀”就是代谢不畅造成代谢中间物的累积，“疏通气血”是中医治病的基本原则，如针灸、拔罐、按摩、刮痧等等各种治疗手段都是为了打通阻滞的代谢通路或者疏散累积的代谢中间物，谓之疏通气血。“阴阳”五行理论是中医对人体各部器官协调统一的一种描述，（金）（木）（水）（火）（土）五行是描述人体器官功能的五个“功能域”，（金）是肺与大肠，（木）是肝胆，（水）是肾与膀胱，（火）心和小肠，（土）是脾和胃。五个“功能域”之间的协调和相互适配构成人体总的生理功能。胚胎发育早期最先形成神经束，所以精神和心理因素在五行“功能域”之间的协调中具有重要的地位，中医理论强调喜伤心、怒伤肝、思伤脾、恐伤肾、悲伤肺，就是描述了精神和心理因素在整体和谐中的地位和作用。中医理论用阴阳平衡来描述五行“功能域”的和谐，不和谐就是阴阳失衡, 调理阴阳是中医看病的基本原则。心肝脾肺肾的功能都是由大量功能特化了的细胞来完成的，而每一个细胞中实际上是成千上万的“生命引擎”在工作，因此，每一个“生命引擎”自身的阴阳状态就决定了人体整体的阴阳平衡。把“生命引擎”做“实功”制造ATP比作“阳”，是因为它为生命活动提供了足够的动力。把“生命引擎”做“虚功”产生氧毒性分子比作“阴”是因为氧毒性分子的有害作用导致“生命引擎”的损伤而降低制造ATP的能力。（金）（木）（水）（火）（土）五个“功能域”之间存在相生相克的关系，所谓（金）生（水）、（水）生（木）、（木）生（火）、（火）生（土）、（土）生（金）的相生关系就是指功能上的促进，是助阳的功能。（金）克（木）、（木）克（土）、（土）克（水）、（水）克（火）、（火）克（金）的相克关系就是指功能上的制约，是滋阴的功能。每个“功能域”都被另一个“功能域”所促进，即“相生”关系，同时又被第三个“功能域”所制约，即“相克”关系。如（金）由（土）生被（火）克，（木）由（水）生被（金）克，（水）由（金）生被（土）克，（火）由（木）生被（水）克，（土）由（火）生被（木）克。如此，用“生命引擎”做“实功”和“虚功”的热力学原理来解释中医阴阳五行相生相克理论是合乎逻辑的科学思维。

如果我们想象人体的能量来自众多“生命引擎”的功能，那么“生命引擎”功能状态的好坏就直接影响着身体生理状况的好坏。呼吸链漏电偏高会导致氧毒性分子产生过多而造成有害作用，因此引起病理状态。这一点我们在大量的动物实验中已经观察到了，如小鼠运动耗竭时呼吸链漏电明显增高，衰老小鼠比年轻小鼠漏电水平高，小鼠中毒、长瘤、甲亢等病理状态都能测到电子漏增高的现象。可以说病理状态就是患者（金）（木）（水）（火）（土）五行“功能域”的“生命引擎”功能异常状态的表现。呼吸链电子漏被看作“阴”是因为它产生潜在有害的氧毒性分子会造成“生命引擎”的损伤，呼吸链电子传递被看作是“阳”是因为它产生载能分子ATP使细胞得到足够的能量供给。呼吸链电子传递与电子漏的相互转化正好体现了中医阴阳平衡的变化，阴阳平衡的失调就是呼吸链漏电比例脱离正常生理状态的反映。各个器官细胞中呼吸链漏电状态变化的多态性就是病理状态的多样性，不同的漏电程度乃至漏电方向的不同都会引起不同的病理征兆。因此线粒体的分子热机原理与中医阴阳平衡理论之间有着非常密切的关联，这种关联反映了呼吸链微观电子水平的变化与人体宏观整体生理功能之间的关联。

诊脉开方是延续了几千年中医看病的特征，脉动实际上是心脏跳动在腕部血管上的反应，血液是把氧气和营养物送到人体的每一个“生命引擎”上，营养物通过“生命引擎”被氧气氧化的过程如同燃烧，是把营养物中储存的太阳能释放出来推动生命活动的过程。因此，不同器官功能区“生命引擎”的异常表现肯定会在脉象中反映出来。诊脉实际上是医生用手指在“寸”“关”“尺”三个部位上感知来自不同器官“生命引擎”阴阳状态的信息，判断出五行“功能域”阴阳平衡的失调，再通过五行“功能域”之间相生相克的关系开具处方把患者失去平衡的五行“功能域”“生命引擎”的阴阳状态调整到正常的平衡状态，这就是中医诊脉开方治病的原理。

结束语

中医理论是华夏祖先数千年中医治疗经验的积累和总结，它有着朴素的语言，深厚的哲理，是现代生命科学出现之前就已存在的对生命现象的理解和描述。如何让这个古老的生命科学理论与新生的现代生命科学理论接轨是人类文化发展的重要课题，重要的是概念上的沟通和认识上的协调，互相否定无助于科学的发展。这篇短文是一个尝试，用现代生命科学对呼吸链酶系结构与功能的研究结果去诠释古老的中医阴阳五行理论，让西方生命科学家能理解古老中医的科学原理并对其产生研究的兴趣。一旦中医理论成为全世界生命科学家共同有兴趣的研究对象时，人类对自身健康的控制将进入一个新的更加自主的阶段。

1. Xu, J., Li, X., Zhang, Y., and Shang, H. (1996). Mitochondrial respiratory chain: a self-defense system against oxygen toxicity. in Proc. Internal. Symp on Native Antioxidants: Molecular Mechanism and Health Effects. (ed. Packer, L., Traber，M.G. & Xin, W.J. ). AOCS press. Champaign, Illinois.

2. Zhao, Y., Wang, Z. & Xu, J. Effect of Cytochrome c on the Generation and Elimination of O2-. and H2O2 in Mitochondria. J. Biol. Chem. 278, 2356-2360 (2003).

3. Wang, Z., Zhao, Y., & Xu, J. Cytochrome c is a Hydrogen Peroxide Scavenger in Mitochondria. Protein and Peptide Letters . 10, 247-253(2003).

4. Zhao, Y. & Xu, J. The operation of the alternative electron-leak pathways mediated by cytochrome c in mitochondria, BBRC 317, 980-987(2004).

5. Xu, J. Radical metabolism is partner to energy metabolism in mitochondria, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1011,57-60(2004).

6. Fei Sun, Xia Huo, Yujia Zhai, Aojin Wang, Jianxing Xu, Dan Su, Mark Bartlam and Zihe Rao, Crystal Structure of Mitochondrial Respiratory Membrane Protein Complex II, Cell vol.121, 1043-1057, (2005).

7, Xin-Jian Wang and Jian-Xing Xu*. Salvianic acid A protects human neuroblastoma SH-SY5Y cells against MPP+-induced cytotoxicity, Neuroscience Research, 2005; 51(2): 129-138.

8, Xin-Jian Wang and Jian-Xing Xu*. Possible involvement of Ca2+ signaling in rotenone-induced apoptosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells, Neuroscience Letter, 2005; 376(2): 127-132.

9. Xin-Jian Wang, Zhi-Bo Wang and Jian-Xing Xu*. Effect of Salvianic acid A on lipid peroxidation and membrane permeability in mitochondria. Journal of Ethnopharmacology, 2005; 97(3): 441-445.

10. Suqing Zhanga, Jinghui Yangb, Fang Yub, Jing Zhao, Ping Jiangb, Lin Chang, Chaoshu Tangb, Jianxing Xua ”Protective role of 3-nitro-N-methyl-salicylamide on isolated rat heart during 4 hours of cold storage and reperfusion” Transplantation Proceedings 38:1247-1252 (2006)

11. Lee Min，Xu Jian-xing “ Detoxifying Function of Cytochrome c Against Oxygen Toxicity ” Mitochondria 7 (2007) 13-16

12. Lee Min，Wang Ao-jin ，Xu Jian-xing “ Redox States of Cytochrome c Regulates Cellular ROS and Caspase Cascade in Permeablized Cell Model ” Protein & Peptide Letters 15,200-205. (2008),

13. Zhi-Bo Wang1, Min Li1, Aojin Wang, Jian-Xing Xu* THE BIOLOGICAL SIGNIFICANCE OF CYTOCHROME C HAVING STRONG POWER TO SCAVENGE O2-. AND H2O2 IN MITOCHONDRIA , Current Topics in Toxicology (in publishing)

14. Bin Lu , Feng Gao, Xiao-dong Li, Wei-hua Zhao, Yong-mei Wu , Gang Hu，Jian-xing Xu*，NEW PERSPECTIVES ON THE RESPIRATION OF MITOCHONDRIA，(in submiting)