基于巯基-炔的“点击”化学研究进展

蔡 雷，熊兴泉，唐忠科，徐源鸿

（华侨大学材料科学与工程学院，福建省高校功能材料重点实验室，福建 厦门 361021）

进展与述评

基于巯基-炔的“点击”化学研究进展

蔡 雷，熊兴泉，唐忠科，徐源鸿

（华侨大学材料科学与工程学院，福建省高校功能材料重点实验室，福建 厦门 361021）

“点击”化学由于具有原料易得、反应条件温和、高的产率和选择性等特点，已受到人们的广泛关注。巯基-炔反应是近年来被证实的一种新型“点击”反应，具有简单、高效以及通用等特性。本文综述了“点击”化学的定义、特点、发展历程及应用，系统介绍了巯基-炔“点击”反应的机理及其在制备功能分子和表面修饰方面的研究进展，主要包括树枝状聚合物、超支化聚合物、网状聚合物、功能材料等的制备和材料的表面改性。最后对巯基-炔“点击”反应的发展前景进行了展望。

“点击”化学；巯基-炔反应；功能聚合物；表面修饰

随着人们生活水平的不断提高和科学技术的发展，传统材料已逐渐不能满足生产力的需求，新材料由于具有优良的力学、热学、声学、光学等性质成为近年来的研究热点。材料科学与化学、物理、生物、信息技术等学科的交叉渗透为人们提供了设计和开发新材料的全新思路。对于高性能功能材料的迫切需求，需要发展一系列高效率的新反应、新技术。

自2001年Sharpless等[1]提出了“点击”化学的概念，它已成为最近几年迅速发展的新技术，在很多应用领域得到了长足发展。其主要特征为：①原料来源广，适用范围广；②反应条件温和，对水和氧不敏感；③区域和立体选择性好；④高产率得到产品，产品易纯化；⑤反应快速，操作简单。一般而言，较为典型的“点击”反应包括以下几种：①Cu（I）催化的叠氮-炔反应（CuAAC）；②自由基引发的巯基-烯反应；③自由基引发的巯基-炔反应。具体见图1。

目前，文献报道最多且应用最多的“点击”反应是CuAAC反应[2-3]。近年来，催化剂体系的研究成为该反应的一个研究热点，出现了基于Ru、Pt、Pd、Ni等过渡金属的催化剂体系[4-6]甚至不用金属催化的反应体系[7-8]。它们在区域选择性、缩短反应时间等方面对反应进行了优化。然而，CuAAC反应由于使用 Cu（I）作催化剂，会使制备出的产物中残留重金属Cu，从而在很大程度上限制了该反应的应用。

巯基-烯反应[9-11]的“点击”化学特性已被人们发现，其在制备功能性聚合物[12-15]和表面修饰[16-20]等方面有了非常广泛的应用。这类反应不仅原料易得，更为重要的是只需利用加热或光照条件产生自由基即可使反应简单、高效地进行。解决了CuAAC反应中Cu具有生物毒性而不利于将该反应应用到药物以及载体制备等领域的问题[21]。

巯基-炔加成反应则是从巯基-烯反应中派生出来，并比巯基-烯反应在某些方面更为优越的一种“点击”反应。如通过巯基-炔反应相对巯基-烯反应制得的聚合物网络具有较高的交联密度和玻璃化转变温度等。自由基引发的巯基-炔加成反应早在20世纪四五十年代就曾被报道[22-24]，当时仅用于有机小分子化合物的合成。然而，由于该类反应有着较易实现的反应条件、高的反应效率等特点，最近引起了材料科学家们的广泛关注。从反应机理（图2）可以看出，1.0 mol炔可以与2.0 mol巯基发生加成反应，故巯基-炔加成反应比巯基-烯加成反应引入了更多的官能团。本文重点介绍近期发表的关于将巯基-炔反应应用于高分子科学以及材料学领域的最新研究成果。

图1 “点击”反应类型

图2 巯基-炔反应机理

1 巯基-炔“点击”反应在制备功能聚合物中的应用

1.1 树枝状聚合物的制备

树枝状聚合物由于结构与功能具有可调控性，同时具有精确的纳米构造，可以广泛应用于药物载体、纳米级生物传感器、纳米级催化剂、有机发光二极管、太阳能电池等[25]。其传统合成方法有发散法和收敛法。

2009年，Chen等[26]采用发散法，通过结合巯基-炔“点击”反应以及酯化反应，高效率地合成了结构完美的聚酯型树枝状分子。该课题组选用具有3个炔基的1,3,5-三苯甲酸三丙炔酯（TTT）作为核心，与 1-巯基丙二醇发生巯基-炔加成反应。1mol炔基定量地与 2mol巯基反应，得到的第一代树枝状化合物外围具有12个羟基，第二代具有48个羟基，第三代具有192个羟基（图3）。他们还发现树枝状化合物的尺寸为2～4 nm，与传统的聚酰胺-胺（PAMAM）类似。此外，他们还将第一代具有12个炔基的树枝状分子与巯基乙酸反应得到含 24个羧基的外围，并考察了其对抗癌药物顺铂（CDDP）的载药能力，发现其载药量为1.37 mmol/g，为理论值（1.59 mmol/g）的86%。研究表明，通过该类型的巯基-炔“点击”反应与酯化反应相结合的循环合成手段能得到一系列单分散且具有高的功能活性的树枝状化合物。与巯基-烯“点击”反应相比，一个炔基可同时与两个巯基反应，因而由该反应制备树枝状分子或聚合物的效率更高。

1.2 超支化聚合物的制备

图3 巯基-炔反应制备功能性树枝状聚合物

图4 巯基-炔反应制备超支化聚合物

超支化聚合物的结构不如树枝状化合物完美，具有一定的相对分子质量分布，分子具有类似球形的紧凑结构，流体力学回转半径小，分子链缠结少，所以相对分子质量的增加对黏度影响较小而且分子中带有许多官能性端基，对其进行修饰可以改善其在各类溶剂中的溶解性，可以得到功能材料。一般，采用一步聚合的方法来合成该类聚合物。

2009年，Konkolewicz等[27]通过研究证实巯基-炔“点击”反应中炔基与第一分子巯基的加成是整个“点击”反应的速控步，而第二步加成速率极其快。他们采用一系列兼有巯基和炔基的功能性分子（统称为AB2型单体）制备超支化聚合物（图4）。在室温条件下经紫外光照射，AB2型单体发生“点击”反应。如 3-巯基丙酸丙炔基酯（PYMP）光聚合，反应进行十分迅速，10 min内转化率达70%，90 min内达99%。另外，他们还发现经过巯基-炔加成反应得到的超支化聚合物的支化度（DB）几乎与树枝状化合物相等，即接近于1。图4中R基团既可以是小分子片段，也可以是大分子片段，甚至是生物大分子，这就拓展了巯基-炔“点击”反应的应用范围。因此，可以通过变换R基团设计并高效合成出大量DB≈1的目标产物。

最近，Liu等[28]报道了利用AB2型大分子单体制备超支化聚（ε-己内酯）（HPCLs）和超支化聚准轮烷（HPPRs）的研究。他们将α-巯基和ω-炔基封端的聚（ε-己内酯）PA-PCL-SH在引发剂存在和光照条件下，经巯基-炔“点击”反应得到 HPCLs。GPC分析发现HPCLs的分子量随反应时间或产率而升高，Mw比Mn增长较快，导致聚合物分散度变大。当产率达到70%以上时会发生交联，使得分子质量减小。当 PA-PCL-SH骨架完全被α-环糊精（α-CD）包裹形成刚性聚准轮烷（PPR）后，则不会发生交联。差示扫描量热法（DSC）和广角 X射线衍射（WAXD）分析HPCLs的最大熔点、结晶点和结晶度随分子量增大而减小。因此，可以便捷地通过改变反应时间来控制HPCLs和HPPRs的物理性质。这就为制备具有炔基外围的基于聚（ε-己内酯）的生物可降解材料建立了一个高效通用的平台，炔基还可以通过巯基-炔或叠氮-炔等“点击”反应加以修饰。

1.3 网状聚合物的合成

一般来说，聚合物交联后，其力学性能、热稳定性、耐磨性、耐溶剂性及抗蠕变性都有不同程度的提高。Fairbanks等[29]提出了一种巯基-炔“点击”反应合成聚合物网络的策略，它既可增加单体功能性，同时又避免了伴随的分子量增加，是一种“升级”的逐步增长机理反应。他们利用 1,9-癸二炔（DDY）与四（3-巯基丙酸）季戊四醇酯（PETMP）之间发生巯基-炔聚合反应得到聚合物网络，考察了其动力学和机理过程。他们认为：第一步巯基与炔的加成速率只有第二步巯基与烯基中间体加成速率的 1/3，第一步巯基与炔的加成反应为整个反应的速控步。另外，他们还通过实验证实第一步巯基与炔的反应速率几乎完全取决于巯基的浓度。最后，他们还利用 DDY-PETMP与丁二醇二乙烯基醚（BDDVE）-PETMP的正交实验证明了巯基-炔聚合反应得到的聚合物网络比巯基-烯得到的具有更高的交联密度、玻璃化转变温度和弹性模量，表现出更为优良的力学、物理和化学性能。在这些层面上，巯基-炔“点击”反应比巯基-烯“点击”反应具有更大的优势，其对活性残基的后聚修饰也为其开辟了广阔的应用前景。

2009年，Chan等[30]采用二硫醇和二炔化合物在光照下进行巯基-炔“点击”反应。由于S的固有原子折射率比构成有机物的基本元素C、H、N、O等的大，所以交联网络中S的含量越多，其折射率也就越大。研究表明，可以通过调节聚合物网络中S的含量来控制其折射率在1.57～1.66内变化。另外，交联网络密度与S的含量也呈线性关系，S的含量越高，交联网络密度越大。1 mol炔基能定量与2 mol巯基发生“点击”反应，使得通过其制得的聚合物网络密度远比由通过巯基-烯“点击”反应制备的要大。

图5 多功能炔衍生物的结构

最近，Chan等[31]还将分别含有2、3、4个巯基的化合物2THIOL、3THIOL、 4THIOL用丙烯酸丙炔基酯修饰，通过巯基-烯键之间的迈克尔加成反应得到分别含有2、3、4个炔基的化合物2YNE、3YNE、4YNE（图 5）。然后其再与多巯基化合物在温和条件和 1%光引发剂的作用下，经紫外光照射发生巯基-炔“点击”反应，经DSC和动态热机械法（DMTA）分析显示，得到了单一均相的交联网络。另外，红外数据显示，随着单体官能团增多，巯基-炔聚合速率下降。

1.4 连续反应制备功能材料

功能材料是指那些具有优良的电学、磁学、光学、热学、声学、力学、化学、生物医学功能以及具有特殊的物理、化学、生物学效应，能完成功能相互转化，主要用来制造各种功能元器件而被广泛应用于各类高科技领域的高新技术材料。

2009年，Chan等[32]报道了通过有机膦催化的巯基-烯反应和光引发的巯基-炔反应串联使用来制备功能性高的高支化度的聚合物（图6）。值得注意的是，巯基在亲核体如二甲基苯基膦（Me2PPh）存在的条件下只会与活化的C=C双键发生加成，而对于C≡C叁键则显示惰性。使用不同的巯基化合物与丙烯酸炔丙基酯发生巯基-烯/巯基-炔反应，则可以合成出大量的功能材料。

图6 巯基-烯/巯基-炔连续反应制备功能聚合物

图7 RAFT聚合与迈克尔巯基-烯/巯基-炔连续反应制备功能聚合物

一般来说，聚合物的最低临界共溶温度（LCST）可以通过对该聚合物的特异性修饰加以调控。Yu等[33]从位点专一的角度对结构明确的聚合物进行修饰。首先，通过可逆加成-断裂链转移活性自由基聚合（RAFT）得到单或双官能团封端的聚合物，再利用巯基-迈克尔加成反应和巯基-炔反应实现对该聚合物LCST的有效调控，具体如图7所示。

最近，这种巯基-α,β-不饱和酯的迈克尔加成反应和巯基-炔反应串联使用的新方法已被拓展到生物医药领域。如温敏聚合物聚二乙基丙烯酰胺（PDEAm）的LCST为33 ℃，通过上述方法在其末端修饰一个炔基，PDEAm-yne与含有4个巯基的聚乙二醇（PEG）发生共聚反应，形成了连有PDEAm分支的温敏网状聚合物水凝胶。

1.5 制备具孔和无孔的功能性聚合物微球

具孔和凝胶型（无孔）聚合物微球在许多应用领域扮演着重要角色。如固基催化、离子交换、酶的固定化、固相萃取（SPE）、高效液相色谱（HPLC）、凝胶渗透色谱（GPC）、净化-固相有机合成（SPOS）、固相肽合成（SPPS）。一般来说，刚性好、孔率高、尺寸单分散性好、活性官能团数量可控的功能微球更受人们的亲睐。

由于巯基-炔“点击”反应非常高效，底物几乎定量转化。因此，制备功能性聚合物微球，需要借助一定的工艺设备和流程。Prasath等[34]用一种自制的微观流体装置，成功制得了含有氨基、羟基以及羧基的功能性聚合物微球。若在反应过程中加入致孔剂（如二甲苯）则得到尺寸和球型单分散的微粒。他们还报道了大孔微球的表面积的最大值为 35.6 m2/g。光学和扫描电镜（SEM）图像显示，微球为210～600 μm的单分散性球形颗粒。他们还利用9-芴-甲氧基酰基（Fmoc）保护的方法考察了微球对氨基和羟基的负载能力，得出负载量分别为0.23～0.69 mmol/ g 和 0.24～0.64 mmol /g。

2 巯基-炔“点击”反应在合成生物分子中的应用

肽是由氨基酸之间脱水缩合而成的蛋白质分子上一个特定的功能片段，是涉及生物体内多种细胞功能的生物活性物质。传统合成方法主要有：酸法、碱法、电法、人工嫁接法以及基因表达法等。

众所周知，半胱氨酸分子结构中含有巯基官能团，为将其引入“点击”化学领域提供了可能。基于此，Aimetti等[35]提出了一种新颖的多肽合成方法（图 8）。即通过光引发的巯基-炔“点击”反应将连有巯基的线性或环形 Arg-Gly-Asp（RGD）以共价键的方式键合到连有炔基的肽链上。RGD衍生物的生物活性能阻止纤维蛋白原与糖肽 IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）结合。环肽可以利用 MBHA Rink Amide树脂在固相中通过巯基-烯“点击”反应制得。

图8 巯基-炔反应合成多肽

“点击”反应中肽不需要特定保护，溶剂的选择取决于某一特定浓度（约0.2 mol/L）的肽在其中的溶解度，即肽与线性RGD和环形RGD的反应分别在水和DMF中进行。光引发剂的选择则是基于其在溶液中的溶解度，上述反应分别选用 2,4,6-三甲基苯甲酰苯基磷酸锂（LAP）和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮（DMPA）。反应进行得十分迅速（约20 min），其中前者的反应产率达到77%～84%。另外，Conte等[36]通过“一锅二步”法先将含有半胱氨酸的肽炔丙基化，再在温和条件下与巯基葡萄糖发生巯基-炔“点击”反应（图9）。这个反应不仅能应用于分子量较小的肽，而且对分子量较大的多肽甚至蛋白质同样适用。但前提是这些物质必须含有半胱氨酸片段。通过这种方法制得的糖肽和糖蛋白被应用于糖生物分子检测器以及各种药物试剂，如水基抗癌疫苗。

一般来说，合成具有生物活性的糖聚物往往需要经历诸如基团保护、分离纯化等复杂、繁琐的过程。2010年，Semsarilar等[37]首次报道了利用三甲基硅基保护的丙烯酸炔丙基酯与二甲基丙烯酸乙二醇酯（EGDMA）通过聚合技术制备了高度支化且可“点击”的聚合物骨架，然后经过去保护、巯基-炔后聚修饰等步骤得到支化糖聚物（图10）。引入巯基-炔“点击”反应后，使反应历程大大缩短。这种合成支化糖聚物的便捷方法为其在生物医药领域的应用提供了机会，并能获得更为理想的效果。

3 巯基-炔“点击”反应在表面修饰中的应用

“点击”化学模块化的特点使得巯基-炔反应不仅在聚合物制备方面有比较广泛的应用，在材料表面改性方面也越来越受到人们的关注。Hensarling等[38]将巯基-炔反应应用到表面工程学领域。他们先将炔基修饰到硅底物上，再与巯基化合物在光照条件下发生“点击”反应，制得了大量功能性、图形化、多组分的聚合物刷表面。同时，还论证了巯基-炔反应可以在外界空气存在的条件下应用于表面修饰，反应快速且高效。

另外，Wendeln等[39]通过微观接触法（μCp）将巯基-炔反应应用到图形化领域。首先，将酯基修饰到硅或玻璃底物上，然后用HCl溶液将酯基水解得到羧基，再与炔丙基胺脱水缩合生成炔基封端的自组装单层（SAMs）。当表面涂有硫醇的乙醇溶液的聚二甲基硅烷（PDMS）模板与SAMs接触时，在 DMPA作用下经紫外光照射即可得到图形化的表面。

图9 巯基-炔反应合成糖肽

图10 RAFT共聚与巯基-炔反应结合制备糖聚物

4 其 它

巯基-炔“点击”反应的诸多优点使得其应用领域不断在拓展，人们的思路也越来越开放。2010年，Zhou等[40]将超分子的概念引入到了巯基-炔“点击”反应的应用当中，取得了很好的效果。他们先将双巯基功能化的开链冠醚与具有哑铃状结构的季胺盐通过超分子作用，形成二者的络合物，然后再在光催化条件下进行巯基-炔之间的“点击”反应，制得了具有精巧内锁结构的轮烷，可应用于分子开关等领域（图11）。

另外，Jim等[41]从对催化剂的研究方向上入手，创造性地将有机铑或仲胺作为催化剂催化二巯基-二炔聚合反应，并成功制得了聚（乙烯基硫醚）。这种方法得到的聚合物和其它通过巯基-炔聚合得到的产物有一个明显不同之处就在于：第一分子与炔基加成后，会保持烯基硫醚的结构而不继续与第二分子巯基加成，并且为 100%反式构型。此外，当二炔化合物为二炔丙基酸酯时，在仲胺催化下得到了81%的顺式构型产物。目前，对巯基-炔“点击”反应催化剂体系的研究还很少，因此在该方面的研究势必成为今后的另一个研究热点。

5 结 语

综上所述，基于巯基-炔之间的“点击”反应已在功能聚合物制备、表面修饰和特殊拓扑结构制备等领域有了广泛的应用。由于其具有“点击”反应的一般特征，被认为是新材料开发与制备的一种简单、高效、通用的有力工具。因此，巯基-炔作为一种新型“点击”反应类型具有非常大的发展潜力。对于其将来的应用，人们可以借鉴叠氮-炔甚至是巯基-烯反应来促进巯基-炔在各应用领域的发展。然而，与叠氮-炔以及巯基-烯之间的“点击”反应相比，人们对于该类“点击”反应的研究尚处于初级阶段，仍然存在着许多亟待解决的问题。

图11 巯基-炔反应制备轮烷

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Research progress of thiol-yne click chemistry

CAI Lei，XIONG Xingquan，TANG Zhongke，XU Yuanhong
（College of Materials Science and Engineering，Huaqiao University，The Key Laboratory for Functional Materials of Fujian Higher Education，Xiamen 361021，Fujian，China）

Click chemistry has already

extensive attention owing to its obvious characteristics，such as readily available starting materials，moderate reaction conditions，high yields and selectivity. Thiol-yne coupling reaction has been recently demonstrated as a novel click reaction，owning to the features of simplicity，high efficiency and versatility，moderate reaction conditions，and a single product. Herein，the definition，characteristics，history as well as applications of click chemistry are reviewed. The mechanism of thiol-yne reaction and the advance in the preparation of functional polymers and surface modification based on this reaction are discussed，including not only synthesis of dendrimers，hyperbranched polymers，networks，functional materials，biomolecules and supramolecules，but also surface modification of materials. The prospects of thiol-yne reaction are also presented.

click chemistry；thiol-yne reaction；functional polymers；surface modification

O 636.1

A

1000-6613（2011）09-1982-08

2011-04-08；修改稿日期2011-04-27。

国家自然科学基金（21004024）、福建省自然科学基金（2010J01041）及福建省杰出青年基金培育计划专项（JB-SJ1002）项目。

蔡雷（1987—），男，硕士研究生。联系人：熊兴泉，博士，硕士生导师，从事功能高分子材料研究。E-mail xxqluli@hqu.edu.cn。