纤溶酶序贯蚓激酶联合阿司匹林预防脑梗死复发的临床疗效观察

山东中医药大学第二附属医院（250001）周霞 王兴臣 庄慧魁

脑梗死具有很高的复发率。据国内多家研究单位统计，其复发率两年内为15%～30%，5年内高达20%～47.7%[1][2]。梗死复发者预后很差，多遗留严重的功能缺损甚至导致死亡。《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2010版）》已发布，其中，阿司匹林被认为有着确切疗效。尽管如此，规则服药的患者中仍有相当比例卒中复发，缺血性卒中二级预防任务艰巨。

纤维蛋白原作为人体血浆内含量最高的凝血因子，对血液凝固和血小板聚集均起重要作用。溶解血栓、降低纤维蛋白原以及抗凝和抗血小板治疗成为治疗急性脑梗死主要的临床手段，尤其是NINDS rt—PA[3]和STAT[4]临床试验为急性期溶栓和降低纤维蛋白原治疗提供了科学依据。JAMA杂志发表一项关于血浆纤维蛋白原（Fg）与心脑血管病关系的最大规模荟萃分析（研究纳入154211例受试者）显示，健康成年人的血浆Fg水平与冠心病、卒中、其他血管疾病死亡和非血管疾病死亡有中等强度的关联，血浆Fg水平每升高1g/L，所有这些事件的风险增加1倍[5]。在卒中二级预防指南推荐中，虽然并未推荐降纤治疗，但是已有不少医家作了有益的尝试[6]。

缺血性卒中属于祖国医学“中风”、“偏枯”等范畴，血行不畅，瘀血阻滞脑络，是其复发的重要原因，活血化瘀也是临床重要的治疗原则。地龙（蚯蚓）具有熄风通络的功效，作为中医用治中风病的常用药物贯穿中风各期。笔者选用地龙提取物——蚓激酶作为研究药物，对73例脑梗死患者进行了为期12个月的治疗和观察，研究纤溶酶序贯蚓激酶联合阿司匹林预防脑梗死复发的临床疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 山东中医药大学第二附属医院2008年11月～2009年10月神经内科收治并门诊随访的脑梗死患者：年龄40～80岁，高血压或动脉硬化性脑梗死患者。急性期临床表现为颈内动脉系统卒中综合征，意识清楚或轻度嗜睡，发病时间72小时内。均符合第四届全国脑血管病学术会议通过的诊断标准[7]，并经CT或MRI证实。共入选病例73例，随机分为纤溶酶（赛百）序贯小剂量阿司匹林治疗组35例和纤溶酶（赛百）序贯小剂量阿司匹林联合蚓激酶治疗组38例。对照组：男性20例，女性15例，平均年龄63.6±6.2岁；治疗组：男性24例，女性14例，平均年龄63.2±5.7岁。两组资料在年龄、性别、病情等方面无显著性差异，具有可比性。

1.1.2 排除标准 ①年龄大于80岁；②颅内出血性疾病或大面积脑梗死、脑栓塞；③血压高于180/100mmHg，经治疗持续不下降者；④血小板计数低于1.0×109/L，有出血或出血倾向者或消化道溃疡活动期；⑤严重过敏体质、心肺功能不全，肝肾功能损害，恶性肿瘤者。⑥其他一般溶栓和降纤治疗禁忌症。⑦妊娠。

1.1.3 复发标准 出现新的神经功能缺损症状和体征；首发的症状和体征加重；上述情况经头颅CT或MRI证实有新的病灶。

1.2 治疗方法 对照组在常规治疗基础上加用纤溶酶（赛百）200u，每次加入生理盐水250ml静滴，1h滴完，持续应用7天。同时口服肠溶阿司匹林75mg，睡前顿服。治疗组在纤溶酶静脉点滴达疗程后第二天加服蚓激酶肠溶胶囊(中科院北京百奥药业有限责任公司生产)60万，tid，饭前30分钟po，其余治疗同对照组。

1.3 观察指标 ①治疗前常规查血、尿、大便常规及肝、肾功能，并且在各观察点监测血浆纤维蛋白原含量；②依据全国第四届脑血管病学术会议通过的标准，治疗前及各观察点对患者进行神经功能缺损评分，并按以上标准作临床疗效评价；③记录随访期间缺血性卒中的复发率、病死率及药物不良反应。

2 统计方法

随机分组及统计由山东中医药大学预防医学教研室专业统计人员应用统计软件包SPSS17.5进行统计。计数资料用卡方检验，计量资料用方差分析或两组间t检验。

3 结果

3.1 血纤维蛋白原水平 见附图1、附表1。与治疗前比较，无论治疗组还是对照组，在纤溶酶治疗期间，患者血浆纤维蛋白原水平明显下降。停用纤溶酶，治疗组序贯口服蚓激酶后，自第14天到第360天纤维蛋白原均维持在一个正常偏低水平，与治疗前相比均有统计学显著性意义（P<0.05或P<0.01）。对照组在停用纤溶酶后，其血浆纤维蛋白原水平呈现一个逐渐升高趋势，在患病后21天，纤维蛋白原水平恢复至治疗前水平。与治疗前相比，已无统计学差异。两组间比较，自第21天以后，二者纤维蛋白原水平均有统计学显著性意义（P<0.05或<0.01）。

附图1 血纤维蛋白原水平变化曲线图

附表1 两组患者血纤维蛋白原水平比较

3.2 神经功能缺损评分 见附图2、附表2。对照组神经功能缺损评分治疗前后相比：至第14天，出现显著性差异（P<0.05），其后神经功能进一步改善；治疗组治疗前后相比，到第14天就出现极显著性差异（P<0.01），并维持到观察期结束。组间比较：在患病后第21天至60天，治疗组与对照组相比，神经功能缺损评分改善具有显著性差异。60天后治疗组神经功能缺损评分较对照组下降更明显，二者的差异性更明显（P<0.01）。从变化曲线图看，神经功能缺损评分自第14天起出现差异，且随着时间的延伸，二者间的差异性更趋显著。

附图2 神经功能缺损评分变化曲线图

附表2 两组患者神经功能改善比较

3.3 缺血性卒中的复发率及病死率 73例患者中共有6例复发，其中对照组4例，复发率为11.43%；治疗组2例，复发率为5.26%。两组比较有显著性差异（P<0.05）。对照组死亡病例1例，为卒中并发肺部感染、全身衰竭去世，与治疗方案无直接因果关系。

3.4 不良反应 两组均无严重肝肾功能损害病例，无脑出血或消化道溃疡病例。对照组2例（5.71%）、治疗组3例（7.89%）出现胃肠不适，均为有慢性胃炎基础疾病患者，经对症治疗症状消失。

4 讨论

目前，阿司匹林作为缺血性脑卒中二级预防的有效药物已被公认，属于一级推荐用药。临床上，阿司匹林预防治疗的患者仍存在相当比例的复发。国外有研究表明：服用阿司匹林的患者两年后心脑血管缺血性事件再发的可能性为8%～18%。此项研究显示，对照组仍有11.43%的复发率。阿司匹林预防复发失败除与高血压、糖尿病、阿司匹林抵抗等因素有关外，尚与血纤维蛋白原含量升高密切相关[8][9]。

纤维蛋白原(Fg)即凝血因子I，主要是由肝细胞和巨噬细胞合成和分泌的一种多亚基糖蛋白，半衰期为3d～4d，其中80%存在于血浆中。正常血浆中Fg的含量为2～4 g／L，占血浆总蛋白的2%～3%，其分子组成不均一，相对分子量平均为340 kD。Fg在凝血、血小板聚集、纤溶调节、动脉硬化的发生发展等诸多方面起着重要作用。一种观点认为，Fg是As的始发因素，在血管壁的沉淀早于LDL-C[10]。Fg通过改变血管内皮的通透性，增加低密度脂蛋白在内皮下聚集并氧化修饰成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。沉积于血管内膜基质内的Fg和ox-LDL进一步刺激血管平滑肌细胞增殖并向内膜迁徙，最终导致AS斑块和血栓形成，这可能是纤维蛋白原导致患者脑梗死发病率增高的内在机制之一。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010版）》对降纤治疗有严格适应征限制，以防范出血风险。在二级预防中，降纤治疗尤其是对纤维蛋白原水平尚在正常范围内的患者未推荐。

百奥蚓激酶是中国科学院首创的“口服降纤”药物，是从多代杂交的红赤子爱胜蚓体内通过生物工程技术提取出的一组复合酶，富含纤维蛋白溶解酶和纤溶酶原激活剂，具有直接降解纤维蛋白原、激活纤溶酶原、增强内源性纤溶系统活力等作用；并通过降低血浆纤维蛋白原含量、抑制血管性假血友病因子（vWF）而降低血小板聚集率等多重药理作用。能明显降解纤维蛋白原，改善血小板聚积率，降低血液黏度，具有多靶点起效、药效缓和、作用平缓的特点。

笔者对38名脑梗死患者在遵循治疗指南的基础上进行了序贯小剂量降纤治疗。结果显示：在严格掌握适应症的前提下，序贯小剂量降纤治疗对加速患者肢体功能恢复，减轻致残程度及防止复发方面有显著疗效，且不增加出血风险。

在脑卒中二级预防过程中，常规剂量蚓激酶口服能维持血浆纤维蛋白原正常偏低水平，配合小剂量阿司匹林治疗时胃肠道不适反应略有增加，经口服药物对症治疗或改变服药方式可减轻相关症状。可能与蚓激酶要求患者空腹服用，对老年及存在有慢性胃炎基础疾病患者消化道刺激作用相对明显相关。提示老年及有慢性胃炎等消化道慢性疾病患者须注意胃肠道不适反应，口服相关药物或改变服药方式可减轻相关症状。临床观察中未见到明显肝肾损害，说明本药长期服用安全性好。

对脑梗死患者，在遵循治疗指南的基础上进行了序贯小剂量降纤治疗，有利于减轻患者症状，加速肢体功能恢复，降低复发的风险，但本研究样本量小，如何安全有效降纤仍需要更多的临床证据，同时必须严格把握适应症，防范出血风险。