对城市功能核心区实施新版GMP的思考

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药监工作人员在企业调研

2010年，北京市药品监督管理局原东城、西城、崇文、宣武四分局合并完毕，形成新药监东城分局和新药监西城分局。城区合并工作刚刚结束，适逢新版药品生产质量管理规范（GMP）公布实施。东城、西城现有7家药品生产企业，根据其特点，可将其分为：中成药国营生产企业（含传统剂型大型国企）；中药饮片生产企业；化药、中成药普通剂型民营生产企业三类。在新形势下，中心区监管力量发生了怎样的改变？新版GMP在认证与检查方式上又作了哪些调整？在新的调整中会存在哪些隐患？笔者就此进行了调查。

传统技术要与时代发展相结合

在中成药生产企业中，一些大型国企为维持良好声誉，其产品总体质量基本能得到保证。但是，正是由于其规模大，历史悠久，以生产传统剂型为主，且下属多个生产基地，部分员工固有观念不能紧跟政策发展趋势。他们认为，传统中成药在最初的形成阶段不受GMP的约束，即便有些生产过程不完全符合GMP的要求，其质量也不会受到影响。

这些大型国企中，有些企业经批准，将某产品原药材的配料、粉碎与混合工序委托其他生产基地，如提取、浓缩、渗漉工序在甲生产基地完成；混合与烘干、研配、灌装、压板、外包装工序在乙生产基地完成。由于各生产基地（包括委托加工单位）管理方式不同，管理水平和重视程度也不同，从而加大了药品质量风险。虽然这些企业大部分品种的工序分配不都如此复杂，但每个品种的生产至少涉及两个生产基地，其中不乏部分工序委托加工的情况。

一些国企品质保障部是总负责各基地质量管理的部门，部门工作人员质量管理意识较强，能够紧跟GMP发展动向，较迅速执行药监局各类文件精神。但是，下属各基地对品质保障部所传达精神的理解有所不同，反应速度有快有慢；各基地在实际生产中遇到的困难也不尽相同；个别质量负责人员对GMP、标准作业程序（SOP）等理解不透彻，不能有效执行，使得基层岗位操作人员对质量管理要求一知半解、操作不符要求，这些都增加了产品出现质量问题的风险。

经验不是安全的替代词

对于中药饮片生产企业，有专门的GMP标准对其进行要求。笔者通过调查发现，一些中药饮片生产企业质量管理意识普遍不强。他们认为，只要按照经验工序，产出的饮片质量不会发生大的问题。这里存在几个容易出现不符合GMP要求的因素，如企业是否确实能够按照中药饮片炮制规范等标准进行生产；生产完毕的饮片经储存过程，再出厂的质量是否能够得到保证；其本身质量是否合格（防虫、防潮等），或者为保持饮片良好外观，是否采用不恰当手段对其进行加工（如过度熏蒸）。如果不重视饮片质量管理，这些都会为药品质量安全埋下隐患。

在多次现场检查中，笔者认识到，化药、中成药普通剂型民营生产企业管理层业务素质普遍较低、从事企业管理（不仅是药品生产质量管理）人员的经验不够丰富，处理药品生产过程中出现的各种问题时方法不得当，导致员工质量管理意识较差。

同时，这类企业规模小，管理人员数量少，常年生产的产品品种少，无高风险品种，容易产生“生产的品种少，风险低，不会发生质量问题，不会有药品安全事故”的想法，即质量管理意识淡薄。笔者在查看某药品生产企业工艺规程时发现，该药品生产环节干燥工序操作规程是这样描述的：“温度到达45℃～65℃时停止干燥”。笔者认为，可以理解制作工艺规程的人所要表达的意思是：“在干燥过程，干燥箱温度可以设置在45℃～65℃之间的任何温度”。但是按照第一种表达方式，字面的意思则是“干燥温度一旦到达45℃～65℃之间的任何温度就立即停止干燥”。就干燥温度这样简单的问题，工艺规程的草拟人、审核人、批准人竟不能表述明确，可见企业总体业务素质亟待提高。

药监工作人员现场检查辖区药品生产企业

自2009年实施质量受权人制度至今，关于质量受权人在企业中的选拔和所处位置，以及质量受权人是否能够真正起到预期的作用，一直都是值得商榷的问题。虽然新版GMP着重提出药品生产企业应当实施质量受权人制度这一要求，但是，在民营企业，质量受权人虽然在制度、记录等文件的字面上履行质量受权人职责（即质量受权人“批放行签字”），但在实际决策中，质量受权人仍然受到企业经营者的制约，不能大展手脚，加之这类后进的中层管理人员缺乏企业管理经验，更不能切实执行质量受权制度。

新版GMP对药品生产企业的文件管理和人员质量管理意识等软件方面的要求大幅提高，倘若企业管理层没有健全的质量管理思维模式，其企业在GMP方面仍有很大风险。

GMP监管力更上一层楼

笔者发现，四个分局通过整合，形成两个新的药监分局，中心区监管力量得到提升，检查人员可调动性增强，监管经验也得以积累和补充。

原有分局检查员的监管资源多年局限在所辖药厂，在某种程度上，与药厂建立了一种默契，如：何种信息能够得到；何种情况不宜触碰；企业的长处或优势是什么等。虽然，这样的默契使得相关检查人员对企业有较深的了解，但长此以往，难免形成监管惯性思维，甚至在检查中会“知难而退”。

如今，检查员不仅来自安监科，还有其他科室具有其他业务实践经验的检查员加入药品生产安全监管工作。两区合并后，笔者发现，通过对人员的调整，旧的监管模式被打破了，检查角度和关注点

都较以前有所不同，老

问题得以用新的方法解决，旧的检查环境中可以发现新的问题，新发掘的问题又得以由新的手段解决。

检查从符合性转为有效性

新版药品GMP引入了“质量风险管理”的概念，并增加了一系列相应新制度，如供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。

在98年版GMP实施期间，不少检查员在执行GMP检查过程中，出现过于主动，急于判断的现象。如今，在新版GMP指导下，检查员需要逐步转变检查方式，变为让企业来主动表达、展示他们的思维方式，发挥企业的主观能动性。此外，检查员也将更加关注企业的软件建设和人员素质，突出“硬件重要、软件更重要、人员最重要”的管理理念。这样可以促使检查员的思维方式更加多元化，可以从多角度看问题，如站在企业的角度观察，充分了解企业的管理模式和工作方式；通过沟通促进理解，并允许企业有不断改进的过程；站在监管的角度判断，重视科学性、系统性和风险性。

新版GMP不再通过制定与其对应的检查项目而对检查结果进行判定，而是以风险评估为原则，更加重视发现问题过程。也就是说，GMP检查由从简单的“是”与“否”的符合性检查转为有效性检查。

新版GMP对企业要求更高

笔者发现，与98年版GMP相比，新版GMP调整了其对无菌制剂生产环境的洁净度要求。增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。

质量管理体系是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。

新版药品GMP分门别类对主要文件的编写、复制以及发放提出了具体要求，旨在规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性。

在新版GMP中，“机构与人员”一章明确要求，将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求，并明确了关键人员的职责。

此外，从新版GMP的理念出发，企业培训显得更加重要。只有在药品生产关键人员完善质量管理意识的同时，通过培训，进一步树立、培养、加强企业员工质量管理意识，切实从保障药品安全出发，脚踏实地地做好质量、管好质量，新版GMP才能得以真正实施，质量管理才能真正落到实处。