布南色林分散片的处方研究

谢燕萍，吴杏梅（广东佛山市第一人民医院，佛山市 528000）

布南色林分散片的处方研究

谢燕萍＊，吴杏梅（广东佛山市第一人民医院，佛山市 528000）

目的：采用正交试验筛选布南色林分散片的处方。方法：以内崩解剂微晶纤维素的用量、填充剂乳糖的用量、外崩解剂羧甲基淀粉钠的用量、黏合剂羟丙基甲基纤维素溶液的浓度为考查因素，以分散片的崩解时间、脆碎度和分散均匀性为评价指标进行正交试验，确定最佳处方；并对优化的处方进行工艺验证及质量评价。结果：优选处方为含微晶纤维素30%、乳糖50%、羧甲基淀粉钠0.5%，羟丙基甲基纤维素溶液浓度为2%；所制样品平均崩解时间为10.8 s，脆碎度为0.29%，分散均匀性合格，30 min药物累积溶出百分率超过75%。结论：布南色林分散片处方设计较为合理。

布南色林；分散片；正交试验法；处方研究；质量评价

布南色林（Blonanserin）由日本住友制药株式会社研发，2008年4月首次在日本上市。本品为高度选择性的5-HT2受体和D2受体拮抗药，对D1和肾上腺素α1、H1组胺受体和M1胆碱受体亲和力较小，临床主要用于治疗非典型性精神病[1，2]。本品上市制剂包括2 mg、4 mg片剂和2%散剂，其成人标准剂量为4 mg，每日2次，饭后服用。分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，兼有片剂和液体制剂的优点。与普通片剂相比，分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少、服用方便等特点[3]。布南色林为难溶性药物，普通口服剂型的生物利用度较低，制成分散片，不但崩解迅速、吸收快，能有效提高药物的血药浓度及生物利用度，且方便临床用药，拓展了布南色林的剂型应用范围。基于以上背景，参考日本已上市新药布南色林片的规格（每片4 mg），笔者根据分散片的剂型特点，将临床上治疗非典型性精神病的常规剂型布南色林片，研制成布南色林的速释剂型分散片，为临床治疗非典型性精神病提供疗效好、使用方便的新剂型，以填补国内市场的空白。

1 仪器与试药

LC10ATVP型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；78X型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8型智能溶出测定仪（天津大学无线电厂）；ZP-30单冲压片机（北京国药龙立制药机械有限公司）。

布南色林原料药及对照品（广东药学院提供，原料药批号：2011008，对照品批号：100601，纯度：均＞99.5%）；布南色林分散片（广东佛山市第一人民医院提供，批号：100501、100502，规格：每片4 mg）；其余试药均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 工艺筛选指标的测定

2.1.1 崩解时间。参照2010年版《中国药典》二部附录[4]关于分散片的测定项目，在（37±1）℃、1000 mL水中测定分散片的崩解时间。

2.1.2 脆碎度。参照2010年版《中国药典》二部附录[4]关于脆碎度的测定项目，测定布南色林分散片的脆碎度。

2.1.3 分散均匀性。参照2010年版《中国药典》二部附录[4]关于分散均匀性的测定项目，在（20±1）℃、100 mL水中，振摇3 min，应全部崩解并通过2号筛。

2.2 处方筛选与制备工艺

为筛选适宜的辅料，笔者进行了预试验。结果发现，影响布南色林分散片质量的主要因素为内崩解剂微晶纤维素（A）、填充剂乳糖（B）、外崩解剂羧甲基淀粉钠（C）的用量，黏合剂羟丙基甲基纤维素的浓度（D）。本文固定片重为100 mg，压片压力5～6 kg，以上述辅料制备布南色林分散片，分散均匀性均达到要求，因此本研究以片剂的崩解时间、脆碎度、分散均匀性为指标，采用正交试验法优选4种辅料在处方中的用量，因素和水平见表1。

表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

为了准确、详细地反映各因素的不同水平对布南色林分散片的崩解时间和脆碎度的影响，本项目采用综合平衡法对正交试验结果进行分析，选出各因素最优水平的组合。即对各处方制备得的布南色林分散片的崩解时间和脆碎度进行评分，将评分结果进行加权相加后得出总分，最后结合直观分析得到各因素的最优水平。其中评价指标为：y1是片剂的崩解时间，其崩解时限是3 min；y2是片剂的脆碎度，其上限是1%。Y是综合评分的结果：

Y值越大，因素的水平越佳。同时考察片剂的外观，优选处方。正交试验结果见表2，方差分析结果见表3。

表2 正交试验结果Tab 2 Results of orthogonal tests

表3 方差分析Tab 3 Results of variance analysis

根据方差分析，A、D 2因素对指标结果有显著影响，根据直观分析中的极差值，各因素对布南色林分散片崩解时间和脆碎度影响的大小顺序为：A＞D＞B＞C，各因素的最佳组合应为A2B3C2D1，所以确定较优的处方组成是微晶纤维素30%、乳糖50%、羧甲基淀粉钠0.50%，以2%羟丙基甲基纤维素溶液作为黏合剂制软材，过30目筛制粒，60℃干燥后过24目筛整粒，加入颗粒总重量0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂后压片即得。

2.3 工艺验证

称取布南色林4 g，粉碎，依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，以2%的羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂制软材，过30目筛制粒，60℃干燥后过24目筛整粒，加入硬脂酸镁作为润滑剂后压片即得，片重100 mg，硬度5.5～7.0 kg，连续试制3批。

制备的布南色林分散片，采用“2.1”项下方法测定各指标。结果显示，平均崩解时间为10.8 s，平均脆碎度为0.29%；把布南色林分散片置于（20±1）℃、100 mL水中，振摇3 min，全部崩解并通过2号筛，表明其分散均匀性合格。

2.4 含量测定

2.4.1 色谱条件及系统适用性试验。色谱柱：Kromasil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈-甲醇-25 mmol·L－1的磷酸二氢钠溶液（内含25 mmol·L－1庚烷磺酸钠，pH＝3.0）＝35∶30∶35；流速：1 mL·min－1；检测波长：246 nm；柱温：30℃；进样量：20 μL。取“2.4.2”～“2.4.4”项下3种溶液进样分析，结果，供试品中布南色林峰能达到基线分离，理论板数按布南色林峰计应不低于2000，色谱详见图1。

2.4.2 对照品溶液的制备。精密称取布南色林对照品10.32 mg置于50 mL容量瓶中，加流动相溶解，并稀释至刻度，得到0.2064 mg·mL－1的对照品贮备液。再精密量取1 mL对照品贮备液置于25 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度得8.256 μg·mL－1的对照品溶液。

2.4.3 供试品溶液的制备。取布南色林分散片20片，精密称定，研细。精密称取适量（约相当于布南色林10 mg），置于50 mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1 mL置于25 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，即得供试品溶液。

图1 高效液相色谱图Fig 1 HPLC chromatograms

2.4.4 空白供试品溶液的制备。取处方比例辅料，按布南色林分散片制备工艺制得空白片，再按“2.4.3”项下制备方法制得空白供试品溶液。

2.4.5 线性关系考察。精密吸取布南色林对照品溶液5、10、15、20、25 μL注入液相色谱仪，按上述色谱条件测定布南色林色谱峰面积，以布南色林进样量（X）为横坐标，峰面积（Y）为纵坐标，进行线性回归，得回归方程：Y＝14793 789.7X－15708.4（r＝0.9999）。结果表明，布南色林进样量在0.04128～0.2064 μg范围内与峰面积呈良好的线性关系。

2.4.6 重复性试验。取同一批供试品（批号：100501）6份，按“2.4.3”项下的方法制备6份供试品溶液，并按照“2.4.1”项下色谱条件测定。结果布南色林的平均含量是每片4.01 mg，RSD＝0.7%，表明此法重复性好。

2.4.7 稳定性试验。上述供试品溶液分别在0、2、4、8、12、24 h进样20 μL测定，峰面积的RSD＝0.6%（n＝6），表明供试品溶液在24 h内基本稳定。

2.4.8 进样精密度试验。取布南色林对照品溶液连续进样6次，测定布南色林的峰面积，RSD＝0.4%，表明进样精密度良好。

2.4.9 定量限测定。取布南色林对照品溶液稀释至信噪比为10∶1时的相应浓度，进样测定，结果定量限为8 ng，满足定量的要求。

2.4.10 加样回收率试验。精密称定布南色林分散片（批号：100502）粉末适量（相当于布南色林5 mg），分别置于50 mL容量瓶中。再精密量取布南色林对照品贮备液（1.008 mg·mL－1）5 mL分别加至上述50 mL容量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1 mL置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得供试品溶液。按“2.4.1”项下色谱条件，测定布南色林的峰面积，计算其平均回收率为100.1%，RSD＝0.5%，详见表4。

表4 回收率试验结果Tab 4 Results of recovery test

2.4.11 样品含量测定。取布南色林分散片20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于布南色林10 mg），置于50 mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，滤过。取续滤液1 mL置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀释并定容至刻度，即得供试品溶液。照“2.4.1”项下色谱条件测定布南色林的含量，结果布南色林分散片中布南色林平均标示含量为99.7%。

2.5 体外溶出度考察

取本品，照溶出度测定法（第三法）[4]以900 mL、pH为1.2的盐酸溶液为溶剂，转速为50 r·min－1，依法操作，于5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60 min时，取溶液适量，过滤，取滤液作为供试品溶液；另取于105℃干燥至恒重的布南色林对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 mL含10 μg的溶液作为对照品溶液，照“2.4.1”项下色谱条件，进样量为100 μL，分别测定布南色林的含量，计算每片溶出量。结果显示，30 min累积溶出百分率超过75%，绘制溶出曲线如图2。

图2 布南色林分散片溶出曲线（n＝6）Fig 2 Dissolution curve of Blonanserin dispersible tablets（n＝6）

3 讨论

该分散片规格主要系参考日本已上市新药布南色林片的规格4 mg。为了便于压片成形，需要加入一定量的赋形剂。为了使片剂遇水后能尽快地崩解成小颗粒并形成均匀的混悬液，试验中对填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和助流剂等辅料进行了筛选。根据辅料选择的基本原则，所选辅料均应与主药无相互作用，有药用标准，稳定性好。此外，填充剂应无吸湿性，流动性和可压性好；崩解剂的亲水性、吸水性及膨胀性应较好，具有优良的可压性和流动性；黏合剂应在水或乙醇溶液中能形成具有黏性的胶体溶液；润滑剂则应具有润滑、抗黏、助流作用。

本文选用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，羟丙基甲基纤维素为黏合剂，所制成的布南色林分散片的分散均匀性均符合要求，所以在处方筛选中只以崩解时间和脆碎度为指标，正交试验法筛选处方。

布南色林为难溶性有机碱性药物，服药剂量小。本研究根据布南色林的理化性质制备了分散片，结果其崩解及溶出均较迅速。处方中选择微晶纤维素作为内崩解剂，具有内崩解功能，同时还具有填充、助流作用；选用乳糖为填充剂，因为乳糖具有良好的填充效果以及流动性良好的特性，制片过程的工艺适应性强；而外崩解剂中以羧甲基淀粉钠崩解效果尤为突出。

本文在预试验过程中，曾以15%的淀粉浆为黏合剂制备布南色林分散片，但制备的布南色林分散片崩解较难且崩解后形成的粒子很粗，较难通过2号筛，所以予以淘汰，最终选用羟丙基甲基纤维素为黏合剂。

经紫外扫描，布南色林的最大吸收波长是在207 nm处，246 nm是布南色林的第2大吸收波长，因为207 nm接近末端吸收，所以本文采用246 nm波长测定布南色林分散片的含量及溶出度。

[1] 王俊芳，王小妹，王哲烽，等.布南色林的合成[J].中国医药工业杂志，2009，40（4）：247.

[2] 王晓洁，朱忠华.抗精神分裂症药布南色林的合成[J].科教文汇，2007，12（4）：219.

[3] 彭礼明.分散片处方、工艺特点及其进展[J].药品评价，2005，2（3）：230.

[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录6、83、89.

Study on the Formula of Blonanserin Dispersible Tablets

XIE Yan-ping，WU Xing-mei（Foshan Municipal First Hospital of Guangdong Province，Foshan 528000，China）

OBJECTIVE：To optimize the formula of Blonanserin dispersible tablets by orthogonal experiment.METHODS：The formula of tablets was optimized by orthogonal experiment using the amount of microcrystalline cellulose，lactose，sodium carboxymethyl starch and the concentration of hydroxypropyl methyl cellulose as factors and with disintegrating time，friability and the dispersibility homogenization as indices.The optimized preparation technology was verified，the quality of tablets was evaluated. RESULTS：The optimal formula was as follows：the proportions of microcrystalline cellulose，lactose，the sodium carboxymethyl starch and concentration of hydroxypropyl methyl cellulose were 30%，50%，0.5%and 2%respectively.The average disintegrating time was 10.8 s and friability was 0.29%，it was good in dispersibility homogenization.The accumulative dissolution rate was over 75%within 30 min.CONCLUSION：The formula of Blonanserin dispersible tablets is reasonable.

Blonanserin；Dispersible tablets；Orthogonal experiment；Formula study；Quality evaluation

R943；R971+.4

A

1001-0408（2011）13-1193-04

＊主管药师。研究方向：医院药学。电话：020-38254482。E-mail：ZhuCaiYan163@163.com

2010-06-11

2010-09-01）