50%硫酸镁溶液的防腐剂筛选研究

袁惠英（江苏无锡市人民医院，无锡市 214023）

50%硫酸镁溶液的防腐剂筛选研究

袁惠英＊（江苏无锡市人民医院，无锡市 214023）

目的：筛选50%硫酸镁溶液的防腐剂的种类及浓度，以提高硫酸镁溶液的质量。方法：参照防腐剂的常用抑菌浓度，在50%硫酸镁溶液中分别加入0.01%、0.02%的羟苯乙酯，0.03%、0.05%的苯甲酸，0.01%、0.02%的度米芬，0.03%、0.06%的过氧化氢和0.01%、0.02%的苯扎溴铵，置于常温或冷处条件下观察其溶解情况，并在不同留样期（12个月内）对硫酸镁进行含量测定及微生物限度检查。结果：除0.01%、0.02%的羟苯乙酯和0.05%的苯甲酸外，其余浓度防腐剂均在50%硫酸镁溶液中溶解完全；含有过氧化氢、苯扎溴铵、度米芬、苯甲酸的样品放置12个月内，微生物限度检查和含量测定均符合规定。结论：可选用0.03%过氧化氢、0.01%苯扎溴铵、0.01%度米芬或0.03%苯甲酸为50%硫酸镁溶液的防腐剂。

50%硫酸镁溶液；防腐剂；羟苯乙酯；苯甲酸；度米芬；过氧化氢；苯扎溴铵；溶解度；微生物限度检查

50%硫酸镁溶液是目前临床常用的容积性泻药及利尿剂，主要用于导泻、利胆、十二指肠引流及局部消肿。在使用中笔者发现该制剂若不采取合适的防腐措施，在短时间内就易长霉，影响使用。因此，制备50%硫酸镁溶液时选用合适的防腐剂非常重要。笔者通过对羟苯乙酯、过氧化氢、苯扎溴铵、度米芬、苯甲酸在50%硫酸镁溶液中的防腐效果进行了比较，以选出最合适的防腐剂。

1 仪器与试药

SPX-150B型生化培养箱（上海跃进医疗器械厂）；生化操作台（苏州净化设备厂）；Haier SC-139立式冷藏柜（青岛海尔特种电冰柜有限公司）。

0.05 mol·L－1乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）标准液（江苏无锡市药品检验所提供）；硫酸镁（四川自贡鸿鹤制药有限公司，批号：081104，含量：99.7%，药用）；羟苯乙酯（广东台山化工厂，药用）；过氧化氢溶液、苯扎溴铵溶液（南昌白云制药厂，药用）；度米芬（西南制药二厂，药用）；苯甲酸（镇江前进化工厂，药用）。

2 方法与结果

2.1 防腐剂贮备液的准备

将羟苯乙酯、苯甲酸分别制成5%和10%的乙醇溶液，度米芬制成5%的水溶液，3%过氧化氢溶液和5%苯扎溴铵溶液属于市售，可直接使用。

2.2 硫酸镁溶液的制备

按照《中国医院制剂规范》处方[1]制备50%硫酸镁溶液6组，其中5组分别称取硫酸镁500 g，溶解于适量热纯化水中，参照防腐剂的常用抑菌浓度[2]，分别加入羟苯乙酯、过氧化氢、苯扎溴铵、度米芬、苯甲酸，边加边搅拌，过滤，自滤器上添加纯化水至1000 mL，搅匀，分装即得试样；剩余1组不加防腐剂的50%硫酸镁溶液作为对照品。

2.3 防腐剂浓度的比较

将以上加入防腐剂制备的50%硫酸镁溶液试样分别置于常温（18～26℃）及冷处（2～10℃），观察不同浓度的防腐剂在溶液中的溶解度，结果见表1。

由表1可见，5种防腐剂在常温下各浓度都能溶解；但在冷处，含0.01%、0.02%羟苯乙酯以及含0.05%苯甲酸的硫酸镁溶液就出现了析出情况。将析出物质进行分离后，采用加乙醇溶解的方法进行鉴别，发现析出物在乙醇中易溶，表明析出物为羟苯乙酯和苯甲酸[3]。

表1 5种不同浓度的防腐剂在50%%硫酸镁溶液中的溶解情况Tab 1 The dissolution of 5 kinds of antiseptic agents in 50%% magnesium sulfate solution

2.4 防腐剂效果的比较

将硫酸镁溶液试样和对照品放置0、1、3、6、9、12个月，分别取样进行微生物限度检查[3]，当细菌数超过每毫升100 cfu时，不再进行微生物限度检查，结果见表2（表中“-”表示无菌生长。

表2 加入不同防腐剂的50%%硫酸镁溶液微生物限度检查结果（cfu·mL－1）Tab 2 Microbial limit test results of 50%%magnesium sulfate solution containing different antiseptic agents（cfu·mL－1）

2.5 添加防腐剂后的含量变化结果

将不加防腐剂的硫酸镁溶液和添加防腐剂的硫酸镁溶液放置0、1、3、6、9、12个月，分别取样进行含量测定[4]，微生物限度检查超标的不再进行含量测定。结果见表3。

表3 加入不同防腐剂的50%%硫酸镁溶液含量变化结果（标示量，%%）Tab 3 Content change of 50%%magnesium sulfate solution containing different antiseptic agents（labeled amount，%%）

2.6 防腐剂的选择

由表2、表3看出，含有过氧化氢、苯扎溴铵、度米芬、苯甲酸的50%硫酸镁溶液放置12个月内，微生物限度检查和含量测定均符合规定。按照“最小的防腐剂用量，达到最佳的防腐效果”的原则，可选用0.03%过氧化氢、0.01%苯扎溴铵、0.01%度米芬或0.03%苯甲酸作为50%硫酸镁溶液的防腐剂。

2.7 结果验证

取0.03%过氧化氢、0.01%苯扎溴铵、0.01%度米芬、0.03%苯甲酸各加入50%硫酸镁溶液5000 mL中，分装于洁净塑料瓶中，置于室温密闭贮存，每月观察1次，并对各组样品进行微生物限度检查，结果在12个月内所有样品的外观、性状、微生物限度检查均符合规定。为医院制剂内控需要，将有效期定为6个月。

3 讨论

硫酸镁溶液中的镁离子是微生物生长所需的营养成分，其溶液在短时间内就会出现霉变现象。由于该制剂属于高渗溶液，若加入一般的抑菌剂容易发生盐析作用，并可随着温度的降低及放置时间的延长而愈发严重，影响溶液的稳定性，也限制了抑菌浓度的提高。所以，用于50%硫酸镁溶液的防腐剂除能达到足够的防腐效果外，还不应与该溶液发生盐析作用。

羟苯乙酯是最常用的脂溶性防腐剂之一，在如此高浓度的硫酸镁溶液中溶解度非常小，放置一段时间就会析出，特别在温度低时更加明显。由于浓度小，达不到防腐效果，所以羟苯乙酯不适合作为50%硫酸镁溶液的防腐剂。

过氧化氢溶液为酸性物质，可通过释放新生态氧有效抑制细菌生长。该溶液可与水完全互溶，提高浓度方便，且能符合口服制剂对防腐剂的要求，是50%硫酸镁溶液较为理想的防腐剂[5]。但过氧化氢遇热可促使其分解，所以宜在硫酸镁溶液稍冷后加入。本试验结果表明含有0.03%或0.06%过氧化氢的50%硫酸镁溶液微生物限度检查和含量测定均符合规定，为此其浓度选择0.03%为宜。

苯甲酸的醇溶液呈酸性，加入后能使溶液pH值下降，从而提高硫酸镁溶液的稳定性。从本试验中可以看出，50%硫酸镁溶液中苯甲酸浓度达0.05%时，会有沉淀析出，尤其在温度低时。由于0.03%苯甲酸既可达到防腐效果，又不出现析出现象，所以选0.03%浓度较合适。

度米芬为季铵盐类阳离子表面活性剂，其有效部分阳离子属碱性基团，可与菌体细胞壁上带阴离子的酸性基团结合，使细胞壁产生结构性的损害从而产生杀菌作用。度米芬无臭或微臭，味苦，在低温下完全溶解且防腐效果满意。50%硫酸镁溶液偏于酸性，0.01%度米芬pH值为5.10，二者均属酸性范围，有利于提高50%硫酸镁溶液的稳定性。

苯扎溴铵为阳离子表面活性剂，具有广谱杀菌作用，其作用部位在细胞膜，可改变细胞膜的通透性，使菌体物质外渗，阻碍其代谢而起杀菌作用。用市售的5%苯扎溴铵溶液比较方便，以外用为好，制备时可在硫酸镁煮沸溶解过滤结束后加入，适宜浓度为0.01%。

综上，加入合适的防腐剂是防止50%硫酸镁溶液长霉的一种重要手段，在制备时仍需采取加热溶解[6]，当纯化水加至所需量时，继续加热至沸3 min，时间不能过长，否则溶液色泽会变黄。通过煮沸，能进一步提高防腐效果并可减少防腐剂的用量。

[1] 中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范（西药制剂）[S].第2版.北京：中国医药科技出版社，1995：9、10.

[2] 罗明生，高天惠.药用辅料大全[M].成都：四川科技出版社，1995：46-49.

[3] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2005年版.北京：化学工业出版社，2005：321、910，附录93.

[4] 江苏省食品药品监督管理局.医疗机构制剂标准JSZBH20090083Z[S].2009.

[5] 汤远亮，姚国新，刘治安.对50%硫酸镁溶液制剂处方的改进[J].现代医药卫生，2007，23（1）：32.

[6] 尧 睿.硫酸镁溶液配制方法的改进及稳定性考察[J].中国实用医药，2007，12（2）：145.

Selection of Antiseptic Agents for 50%%Magnesium Sulfate Solution

YUAN Hui-ying（Wuxi Municipal People’s Hospital of Jiangsu Province，Wuxi 214023，China）

OBJECTIVE：To select the type and concentration of antiseptic agents for 50%magnesium sulfate solution，and to improve the quality of magnesium sulfate solution.METHODS：50%magnesium sulfate solution were added 0.01%ethylparaben，0.02%ethylparaben，0.03%benzoic acid，0.05%benzoic acid，0.01%domiphen bromide，0.02%domiphen bromide，0.03%hydrogen peroxide，0.06%hydrogen peroxide，0.01%benzalkonium bromide，and 0.02%benzalkonium bromide，referring to commonly used inhibitory concentration of antiseptic agents.The dissolution of antiseptic agents was observed under normal temperature or cool condition.The content determination and microbial limit test of magnesium sulfate were conducted at different time（within 12 months）.RESULTS：Except 0.01%ethylparaben bromide，0.02%ethylparaben bromide and 0.05%benzoic acid，other antiseptic agents dissolved completely in 50%magnesium sulfate solution.The content determination and microbial limit test of magnesium sulfate solution added hydrogen peroxide，benzalkonium bromide，domiphen bromide，and benzoic acid after 12 months were in line with the standard of content determination and microbial limit test.CONCLUSION：0.03%hydrogen peroxide，0.01%benzalkonium bromide，0.01%domiphen bromide or 0.03%benzoic acid could be selected as antiseptic agents for 50%magnesium sulfate solution.

50%magnesium sulfate solution；Antiseptic agents；Ethylparaben；Benzoic acid；Domiphen bromide；Hydrogen peroxide；Benzalkonium bromide；Dissolution；Microbial limit test

R979.7；R975+.3

A

1001-0408（2011）09-0812-03

＊副主任药师。研究方向：药物制剂。电话：0510-82700778。E-mail：jiaheyhy@163.com

2010-04-20

2010-05-10）

＊讲师，博士。研究方向：缓控释制剂、药物新材料和新剂型。电话：020-39352201。E-mail：gzhm368@163.com