细胞粘附分子的功能和临床意义

奇云

摘要：细胞粘附分子是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的一类膜表面糖蛋白分子。粘附分子以受体—配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞—基质—细胞间发生粘附，参与细胞的识别、信号转导、活化增殖与分化，以及细胞的伸展与转移，是免疫应答、肿瘤转移等一系列重要生理和病理过程的分子基础。本文概述了细胞粘附分子的基本概念，探讨了细胞粘附分子的临床意义。

关键词：细胞粘附分子；功能；特点；临床

1 细胞粘附分子的分类和功能[1]

1.1 细胞粘附分子的分类

同一类型的细胞通过识别而粘附（Adhesion），不易分开，这种现象早在1907就被Wilson注意到。20世纪的60、70年代，人们致力于发展研究粘附现象的方法和明确有特异性和选择性的分子存在。直到20世纪70年代末，人们才借助免疫识别的方法，初步确定细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）的存在。

细胞粘附分子是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的一类膜表面糖蛋白分子。以受体—配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞—基质—细胞间发生粘附，参与细胞的识别、信号转导、活化增殖与分化，以及细胞的伸展与转移，是免疫应答、肿瘤转移等一系列重要生理和病理过程的分子基础。可大致分为五类：钙粘素（cadherin）、选择素（selectin）、免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）、整合素（integrin）及透明质酸粘素（hyaladherin）。

1.2 细胞粘附分子的功能

细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子结构由胞外区、跨膜区和胞质区三部分组成：胞外区为肽链的N端部分，带有糖链，负责与配体的识别；跨膜区多为一次跨膜；胞质区为肽链的C端部分，一般较小，或与质膜下的骨架成分直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，以活化信号转导途径。

多数细胞粘附分子的作用依赖于二价阳离子，如Ca2＋，Mg2＋。细胞粘附分子的作用机制有三种模式：两相邻细胞表面的同种CAM分子间的相互识别与结合（亲同性粘附）；两相邻细胞表面的不同种细胞粘附分子分子间的相互识别与结合（亲异性粘附）；两相邻细胞表面的相同细胞粘附分子分子借细胞外的连接分子相互识别与结合。

钙粘素属亲同性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。至今已鉴定出30种以上钙粘素，分布于不同的组织。钙粘素的作用主要是介导细胞连接、参与细胞分化、抑制细胞迁移。

选择素属亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。主要参与白细胞与脉管内皮细胞之间的识别与粘合。已知选择素有三种：L选择素、E选择素及P选择素。

免疫球蛋白超家族包括分子结构中含有免疫球蛋白（Ig）样结构域的所有分子，一般不依赖于Ca2＋。

整合素大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用。几乎所有动植物细胞均表达整合素。整合素是由α （120-185kD）和β（90-110kD）两个亚单位形成的异二聚体。迄今至少已发现16种α亚单位和9种β亚单位。它们按不同的组合构成20余种整合素。

透明质酸粘素包括可结合透明质酸糖链的一类分子，具有相似的氨基酸序列和空间构象。CD44族是其中的一个重要成员，分子量范围为85 KD-250KD，介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质间的相互作用，同样是由胞外，跨膜及胞质三个部分构成的糖蛋白，糖链为硫酸软骨素及硫酸乙酰肝素。CD44肽链的N端可结合透明质酸，故CD44也被视为透明质酸的受体。CD44的功能包括：与透明质酸、纤粘连蛋白及胶原结合，介导细胞与细胞外基质之间的粘附；参与细胞对透明质酸的摄取及降解；参与淋巴细胞归巢；参与T细胞的活化；促进细胞迁移。CD44在很多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织为高，并与肿瘤细胞的成瘤性、侵袭性及淋巴结转移性有关。

细胞粘附分子的生理学和病理学功能具有多样性和互相重叠性，概括起来有以下几方面：参与胚胎发育和分化；维持正常组织结构；参与调节免疫应答；参与调节炎症反应；参与凝血和血栓形成，创伤愈合；参与肿瘤扩散和转移。

2 细胞粘附分子的临床意义[1-3]

2.1细胞粘附分子与心脑血管疾病[2]

心脑血管疾病已成为严重威胁人类健康的主要疾病，其发病率、死亡率呈逐渐增长趋势。基础和临床研究均表明炎症参与了动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病的发生发展 ,血管内皮细胞与白细胞间相互作用是这一炎症过程的始动因素，而大量细胞粘附分子介导着这一过程 , 主要包括选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族三大家族 。不同种类的细胞粘附分子可以相互结合；在发挥作用时，细胞粘附分子之间可以互相协调、共同起作用。因此监测血中细胞粘附分子水平有助于心脑血管疾病高危人群的筛查, 而针对细胞粘附过程的各个阶段进行干预可以抑制细胞粘附反应 , 从而延缓病情发展、避免并发症的发生。

2.1.1 细胞粘附分子与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化损伤的发展需要单核细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及细胞粘附分子之间的相互作用。而最先表达在内皮细胞上的粘细胞附分子被认为是VCAM-1 。VCAM-1 在正常情况下不表达，但在促动脉硬化因素情况下能被急剧地诱导，故认为VCAM-1 在动脉粥样硬化起始阶段起关键作用。而且，在糖尿病病人血浆中检测可溶性 VCAM-1 (sV-CAM-1) 水平长期升高，推定 sVCAM-1 在进一步的动脉粥样斑块形成中也起重要作用。

2.1.2 细胞粘附分子与高血压病

中性粒细胞和单核细胞粘附至血管内皮细胞，继之激活白细胞释放血管活性物质，产生氧自由基，损害血管内皮，促使血栓形成，引起血管痉挛，可能是高血压导致器官损害的共同机制。细胞间以及细胞与外基质粘附正是通过细胞粘附分子介导。之前研究比较多的是 ICAM-1 ，发现原发性高血压病人血浆中的 sICAM-1 水平明显高于对照组的水平。最近研究表明 ICAM-1 导致高血压与其介导的胰岛素抵抗有关。随着高血压发病机制的阐明，抑制 ICAM-l 的表达途径或许可预防或治疗高血压病。但有的研究人员却得出不同实验结果。

2.1.3 细胞粘附分子与脑卒中

白细胞穿越血脑屏障进入脑实质是脑内炎症反应发生的关键步骤，而细胞粘附分子能协助白细胞粘附并跨越内皮细胞迁移。有实验证明，急性脑卒中与 ICAM-1、CAM-1 和 E-选择蛋白的血浆水平升高有关，而不依赖于年龄、性别和其他的脑卒中危险因素；L选择素的血浆水平下降也与急性脑卒中有关。VCAM-1 在脑卒中的作用还不十分确定，有的在急性脑卒中观察到 VCAM-1 水平的增高。

凝血过程中血小板聚集的分子基础是血小板表面的细胞粘附分子。在动脉和静脉中血小板聚集的机理有所差别，所涉及到的细胞粘附分子也不尽相同。动脉中血栓的形成过程包括最初血小板与血管壁损伤部位的接触、粘附及随后的活化、伸展和聚集。

2.1.4 细胞粘附分子与缺血再灌注损伤

脑缺血再灌注时，氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化因子释放，细胞粘附分子上调。与脑缺血再灌注损伤有关的代表性细胞粘附分子为 ICAM-1，在体外试验中发现相对于正常组缺氧-再给氧能导致内皮细胞的 ICAM-1、中性粒细胞的CD11 b/CD18 水平升高，而缺氧-再给氧导致的损伤可通过阻止 ICAM-1、CD11 b/CD18 的表达而被避免。阻止选择素家族的成员的表达也得到了相同的结果。

粘附分子与心脑血管疾病的相关性已经得到了初步证实，因此，粘附分子水平的测定可能对心脑血管疾病的预防监测及指导临床治疗具有潜在的价值。然而，目前的大量实验多在动物模型上进行，真正的临床应用尚待开拓。

2.2 细胞粘附分子与肿瘤[3]

细胞粘附分子与肿瘤的的关系主要包括对肿瘤浸润和转移的影响，对杀伤细胞杀伤肿瘤的影响，以及辅助肿瘤的诊断。

2.2.1 粘附分子与肿瘤的浸润与转移

恶性肿瘤一个重要生物学特征是其对邻近正常组织的浸润及远处转移。目前已知肿瘤的浸润与转移与其细胞粘附分子表达的改变有关。一方面肿瘤细胞某些细胞粘附分子表达的减少可以使细胞间的附着减弱，肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤细胞表达的某些细胞粘附分子使已入血的肿瘤细胞得以粘附血管内皮细胞，造成血行转移。

2.2.1.1 E-Cadherin与肿瘤浸润的关系包括大肠癌、乳腺癌等在内的多种肿瘤细胞E-Cadherin分子表达明显减少或缺失，E-Cadherin分子表达水平降低与肿瘤细胞恶性程度显著相关。E-Cadherin分子在恶性程度低的乳腺癌细胞的表达水平明显高于恶性程度高的肿瘤细胞，而且其表达水平与腺小管形成成正比。体外实验更明确地证实了E-Cadherin分子与肿瘤浸润能力的关系。

2.2.1.2 integrin家族与肿瘤浸润和转移的关系integrin家族细胞粘附分子在肿瘤细胞的表达水平也明显改变，既可表达数量减少或缺失，也可以表达升高，分布在极性亦可能不同于正常细胞。integrin分子在肿瘤细胞表达变化的不一致性可能与integrin分子的不同作用有关。同一种细胞粘附分子可以在转移和附着两个不同的过程中发挥作用，因此integrin分子表达的增加或减少都可能与肿瘤细胞的浸润、转移有关。

2.2.1.3 CD44与肿瘤转移的关系CD44参与细胞间的粘附，促进成纤维细胞和淋巴细胞与ECM如透明质酸、硫酸软骨素、纤维素、糖原以及层黏蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白等的粘附；参与淋巴细胞的活化；作为归巢受体（homing receptor）介导淋巴细胞在血液和淋巴液间的运行，即淋巴细胞归巢或再循环；与细胞骨架蛋白结合，参与细胞的运动及细胞内外的信号传导，并且通过胞质尾部外显子的变异拼接，使其具有不同的转导功能；结合并中和透明质酸，更新间质组织成分；可以调节药物的吸收以及细胞对药物的敏感性。

2.2.2 细胞粘附分子与肿瘤的诊断

不同细胞粘附分子在不同的组织、细胞有其特定的分布方式，虽然在肿瘤组织细胞粘附分子的表达不同于正常组织，但仍在一定程度上保留了这种特定的分布方式，从而可以作为肿瘤分型诊断的参考依据。由于分化程度低的恶性肿瘤细胞在组织学上难以区分其组织来源，因此对其细胞粘附分子表达的检测可以作为肿瘤诊断的一个有效的辅助手段。

正常的肝细胞表达VLA-α1和VLA-β1，而胆管上皮细胞表达VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝细胞癌和胆管癌两种组织类型，分化良好的肝细胞癌和胆管癌表达细胞粘附分子与其来源组织基本相似，但低分化的肝细胞癌可以表达VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的胆管癌细胞表达细胞粘附分子的种类虽然与正常胆管相同，但表达数量明显减少。由于肝细胞癌不表达VLA-β4，而胆管癌细胞不表达VLA-α1，因此上述两种细胞粘附分子可以作为区分两型肝癌的标志。

参考文献

[1]左伋,黎立瑾.医学细胞生物学[M].上海，复旦大学出版社，2002年7月第2版，第45-86页

[2]张健.细胞粘附分子与心脑血管疾病研究进展[J].长江大学学报 (自然科学版)，2008，5（3）：89-92

[3]田文，张国华，谷志远，等.cd44异常表达与结肠直肠癌形成和转移的关系［J］.中华医学杂志，1997，7（8）：631.