恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎近期疗效观察

王朝辉

（青岛市传染病医院消化科，山东 青岛 266033）

慢性重型乙型肝炎病情凶险，进展迅速，肝功能损伤严重，并有多种并发症，故内科综合治疗病死率高。近年来大量研究证实，HBV高复制状态是引起重型肝炎患者病情持续活动、发展和加重的重要原因之一，在疾病早期有效的抗病毒治疗能减低患者机体的病毒载量，抑制已受感染的肝细胞产生病毒的能力，减少坏死的肝细胞被病毒感染的机会，减轻肝脏炎症，有利于肝功能恢复。因此抗病毒治疗已成为目前慢性乙型肝炎行之有效的治疗手段。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，是新一代抗HBV药物，对HBV的复制有很强的抑制作用[1]。本研究采用终末期肝病模型（MELD）评分系统，就恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎的疗效及对患者治疗12周临床转归的影响进行探讨。

1 对象与方法

1.1 病例选择

42例慢性重型乙型肝炎患者为青岛市传染病医院感染科2007年1月至2010年9月的住院患者，男30例，女12例，平均年龄（45.4±11.0）岁，均符合2000年8月西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的慢性重型乙型肝炎诊断标准[2]，其中早期21例，中期12例，晚期9例。42例患者分为治疗组22例，男14例，女8例，年龄33～62岁，平均（44.6±9.0）岁，其中早期12例，中期6例，晚期4例；对照组20例，男 16例，女4例，年龄32～64岁，平均（45.1±8.9） 岁，其中早期9例，中期6例，晚期5例。42例患者血清HBsAg均为阳性，HBeAg阳性24例，HBeAg阴性18例，HBV DNA≥106拷贝/mL，6个月内未接受过抗病毒治疗（排除拉米夫定耐药患者、并排除自身免疫性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎及其他嗜肝病毒的重叠感染，肝癌或可疑肝癌患者）。两组在年龄、性别、病程及病情程度等方面均具有可比性，见表1。

表1 慢性重型乙型肝炎患者治疗前的一般情况比较

表2 慢性重型乙型肝炎患者治疗前后血生化学指标和MELD评分比较

表3 慢性乙型重型肝炎患者治疗12周的病死率与MELD分值的关系

根据是否应用恩替卡韦随机分为治疗组和对照组。对照组给予谷胱甘肽、促肝细胞生长素、苦参碱、凯时、新鲜血浆及人血白蛋白，维持水、电解质和酸碱平衡等；治疗组在对照组治疗基础上用恩替卡韦〔施贵宝制药（上海）有限公司〕，0.5mg/每天1次，空腹或饭后2h口服，共用12周。

1.2 观察项目

治疗前检测肝功能、HBV DNA定量（≤103拷贝/mL作为阴性标准）、PTA；治疗后每3d复查肝功能、HBVDNA定量、PTA，分别于治疗后2周、4周复查；治疗前、治疗4周后MELD评分。MELD分值 =3.8×In （TBil×10mg/L）+ 11.2×In（国际标准化比率）+9.6×in（肌酐×10mg/L） +6.4×（病因学：胆汁淤积或乙醇为0；其他为1）。

1.3 统计学处理

所得数据主要采用SPSS 11.5统计分析软件处理。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为有差异，具有统计学意义。

2 结 果

2.1 HBV DNA中位数变化

22例患者应用恩替卡韦抗病毒治疗2周后，HBV DNA中位数下降＞102拷贝/mL；治疗4 周后HBV DNA中位数进一步下降，18例转阴，占81.8%；而对照组治疗4周后HBV DNA中位数未见下降，无1例转阴。

2.2 血生化和MELD变化

根据MELD分值不同，将治疗组和对照组各分为2个组：即MELD＜39分和MELD≥40分，分组情况以及两组患者治疗前后血生化指标的变化见表2。治疗组和对照组血生化在治疗前无统计学差异。治疗组和对照组治疗后MELD评分较治疗前均有所下降，其中MELD＜39分组中，其MELD评分与治疗前比较差异有统计学意义（t=8.93，P＜0.01），且治疗组和对照组比较，MELD评分下降的差异也有统计学意义（t=4.79，P＜0.01）。 MELD≥40分组治疗前后组内，以及组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 病情转归

见表3，应用恩替卡韦治疗可降低MELD＜39分患者12周内的病死率，治疗组患者的病死率为45.4%，低于对照组的80%（χ2=5.30，P＜0.05）；但不能降低MELD分值≥40分患者12周的病死率，治疗组和对照组MELD≥40分者均死亡，二者比较差异无统计学意义。

3 讨 论

慢性重型乙型肝炎发病机制复杂，通过对乙型肝炎肝衰竭致病机制的深入研究，许多学者认为，HBV在机体内持续复制而诱发亢进的免疫应答是重型肝炎的主要致病因素。因此，在疾病早期进行抗病毒治疗是终止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节[3]。

终末期肝病模型是近年来创立的判断晚期肝病的方法，可有效的预测晚期肝病患者的预后，能准确的反映病情的危急程度。MELD评分系统引入了TBil，国际标准化比率，Cr 以及肝病病因作为参数，通过数学公式计算出数据，有以下优点：①三项指标均以稳定易取的客观实验室检查作为依据，分级中无肝性脑病等主观性指标，且去除需人为解释的病因后，对MELD分级功能并无明显影响；②MELD分值无低值和顶值现象，评价病情的范围增宽且分值连续，能较好的区分病情严重；③MELD评分引入了影响预后的重要指标Cr，分级是由前瞻性分析统计资料所得，具有很好的预测作用[4,5]。本研究分析42例慢性重型乙型肝炎，证实治疗组抗病毒治疗2周后HBVDNA下降＞102拷贝/mL，4周后81.8%的患者HBVDNA转阴，而对照组4周后HBVDNA中位数未见下降，无1例转阴。MELD评分分值与实际病死率存在正相关。评分越高，病死率越高。本研究中 MELD分值＜39分组，恩替卡韦治疗组病死率为45.4%，明显低于对照组的80%（P＜0.05）。血清TBil、国际标准化比率、Cr、MELD评分均明显低于治疗前，肝功能明显改善，提示该治疗确实可提高这部分患者的生存率；对于分值≥40的患者，虽然能在一定时间和程度上改善肝功能，但12周时治疗组和对照组患者均死亡，验证了MELD评分分值与实际病死率有正相关性[6]。

本组资料提示恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎宜早期使用，可快速抑制HBV复制。HBV DNA下降，使已受感染的肝细胞产生病毒的能力受抑，并减少坏死后再生肝细胞被病毒感染的机会，减轻肝脏炎性反应，有利于肝功能恢复。如果在慢性重型肝炎早期进行抗病毒治疗，与常规治疗相比，可明显延缓疾病的发展，降低病死率。对于慢性重型乙型肝炎患者来说，越早抗病毒治疗预后越好。

[1]Ryu SH,Chung YH.Resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B[J].Korean J Hepatol,2006,12(4)：484-492.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志,2000,8(6)：324-329.

[3]Yoshlba M.Recent advances in the treatment of fuminant hepatitis B[J].Nippon Rinsho,2004,62(Suppl 8)：280-283.

[4]Kamath PS,Wiesner RH,Malinchoc M,et al.A model to predict survival in patients wih end-stage liver disease[J].Hepatology,2001,33(2)：464-470.

[5]Everson GT.MELD：the answer or just more questions?[J].Gastroe nterology,2003,124(1)：251-254.

[6]周大明.MELD对慢性病毒性重型肝炎近期预后的预测价值[J].中国现代医学杂志,2010,(3)：434-437.