关于在中药注射剂质量标准中增订渗透压限度规定的几点思考

胡 青， 毛 丹， 简龙海， 毛秀红， 王 柯， 季 申

(上海市食品药品检验所，上海201203)

注射剂的渗透压是考察注射剂安全性的重要参数。注射剂在临床使用中，均需调节渗透压在人体可耐受范围内，否则将引起机体血红细胞变形甚至破裂溶血，或者对局部组织细胞产生刺激作用而引起疼痛［1］。《中国药典》2010年版一部附录IU注射剂项［2］下明确规定了静脉输液应尽可能与血液等渗，而且规定了【渗透压摩尔浓度】检查方法。但目前中药注射剂的各级标准中均无渗透压限度的要求。中药注射剂中渗透压摩尔浓度测定方法的建立及合理限度的制订，不仅可以为检验工作提供可靠的法定依据，也将大大提高中药注射剂质量可控性和临床使用的安全性，对于保障人民群众安全用药具有重大意义。

中药注射剂中成分复杂，难以通过计算直接获知渗透压值，但根据vant’hoff定律，可以应用冰点渗透压仪测定渗透浓度，进而换算为渗透压值［3］。部分文献报道［3-7］，可采用溶血法或冰点渗透压仪测定中药注射剂的渗透压值。而从药品检验的角度考虑，本研究对部分中药注射剂渗透压摩尔浓度测定法及限度根据《中国药典》2005年版二部［8］附录IX G方法进行了试验，并对试验结果进行了分析总结。根据试验结果，建议可采用冰点渗透压计测定中药注射剂的渗透压，已被国家药典会采纳，收录入《中国药典》2010年版一部附录。由于测定结果中数据高低差异范围较大，各品种临床使用方法不一，建议应根据临床使用方案，将注射剂进行分类，分别制订限度。

1 样品收集及测定结果情况

我所共收集测定了6个品种的溶液型注射剂共105批和3个品种的冻干粉型注射剂共10批，合计9个品种115批样品。

1．1 溶液型注射剂 6个品种，109批，结果详见表1。

1．2 冻干粉型注射剂 3个品种，10批，结果详见表2。

2 测定方法

参照2005年版二部附录IX G渗透压摩尔浓度测定法，采用OSMOMAT 030-D型冰点渗透压仪，25℃下测定。溶液型注射剂直接测定，冻干粉型注射剂根据临床用法采用相应溶剂溶解后再行测定。

3 结果分析

3．1 2005年版二部附录IX G渗透压摩尔浓度测定法中采用的为冰点渗透压仪，该方法操作简单，所得结果接近理论计算值，采用该法对中药注射剂进行渗透压测定，有一定的可行性，可采用冰点渗透压仪测定中药注射剂渗透压。

表1 溶液型注射剂渗透压测定结果Tab．1 Results of osmolality of liquid injections

表2 冻干粉型注射剂渗透压测定结果Tab．2 Results of osmolality of freezed powder injections

3．2 由于大部分生产企业在生产过程中未对渗透压项目进行控制，故造成了不同品种之间，甚至同品种、不同厂家、不同批号之间渗透压有所差异。本研究测定的溶液型注射剂中:(1)直接进行静脉滴注的品种，渗透压值范围为286～338 mOsmol/kg，均在等渗值290 mOsmol/kg附近，情况较好;(2)进行肌内注射或用大量等渗剂稀释后进行静脉滴注的品种，渗透压的数据分布范围很大，为28～1 643 mOsmol/kg之间(例如:黄芪注射液)，如果直接进行肌内注射，则可能会引起刺激，如果经大量等渗剂稀释后再静脉滴注，则可以大大改善渗透压使之接近等渗;(3)冻干粉型注射剂，在根据临床用法采用对应的溶剂溶解后，渗透压值均为人体可耐受范围。

4 讨论

4．1 对限度的思考:根据文献［9］，对于静脉注射剂，人体可承受相当于0．45% ～2．7%的氯化钠溶液的渗透压;肌内注射液的低渗耐受性较强，但不得高于等渗3倍以上，根据《中国药典》2005年二部［8］附录Ⅸ G，0．45% ～2．7%的氯化钠溶液的渗透压应在140～830 mOsmol/kg之间。

4．2 根据调研，目前国内外绝大多数粉针型和溶液型化学药注射剂的质量标准中均无渗透压检查项，英国药典［10］、美国药典［11］中有个别溶液型化学药注射剂品种质量标准中对渗透压限度作了规定(见表3)，以供临床医生参考。而中药注射剂的现行质量标准中均无渗透压检查项。

4．3 建议不论溶液型注射剂或冻干粉型注射剂，均应根据临床使用方法进行分类，分为静脉滴注型、静脉注射型、肌内注射型等类别，每一类别分别制订限度，具体如下。

静脉滴注型:临床使用时以大容量直接滴入静脉，故对渗透压限度应严格控制。本实验测定的数据分布在286～338 mOsmol/kg之间，根据人体所能耐受的渗透压值及进口化学药物注射液的渗透压限度，建议应将限度严格控制在等渗值附近，暂订为260 ～330 mOsmol/kg。

表3 进口化学药物注射剂渗透压限度规定Tab．3 Lim its of osmolality of import chem ical drug injections

静脉注射型:临床使用时常以0．9%氯化钠溶液或其他适宜溶剂稀释至一定浓度注射入静脉或直接注射入静脉，容量一般为若干毫升，故限度可较静脉滴注型注射液适当放宽，但因其亦直接注入静脉，故仍需控制在人体可承受的范围内。建议以临床使用方法配制成待测溶液后进行测定，限度暂订为260 ～500 mOsmol/kg。

肌内注射型:临床使用时直接注入肌肉组织，但因注射容量一般较小，故限度可以适当放宽，但仍需控制在人体可承受的范围内。本实验测定的数据显示该类型注射剂渗透压情况混乱，急需整治。根据人体可承受的渗透压范围，暂将限度暂订为140～830 mOsmol/kg。

其他类型(脊内注射、皮下注射等):建议除另有规定外，均应按照临床使用方法采用对应溶剂配制待测溶液，限度从严控制在等渗值附近，暂订为260 ～330 mOsmol/kg。

综上，《中国药典》2010年版一部已提供了中药注射剂渗透压摩尔浓度测定法，并规定中药注射剂渗透压应符合规定，但由于缺乏对品种项下具体的限度规定，造成对测定结果难以判定，建议中药注射剂质量标准中早日增订渗透压的限度规定［12］，有效保障用药的安全。

［1］顾立素，张斗胜，胡昌勤．探讨静脉输液渗透压质量控制中存在的问题［J］．中国药品标准，2007，8(1):19．

［2］国家药典委员会．中华人民共和国药典:2010年版一部［S］．北京:中国医药科技出版社，2010:附录70．

［3］冯 怡，邓远辉，陈燕芬，等．应用冰点渗透压计测定中药注射剂及滴眼剂的渗透压［J］．广州医药，2003，23(1):15．

［4］贾红慧，邓继红．用溶血法测定中药注射剂渗透压的探讨［J］．中成药研究，1988(3):8．

［5］贾红慧，邓继红．9种中药静脉注射剂渗透压值的测定［J］．中成药，1990，12(12):5．

［6］朱社敏，匡 荣，王 丹，等．参麦注射液渗透压和溶血率现状的调查［J］．药物评价研究，2010，33(1):5．

［7］曹凤习，张 文．常见静脉注射液渗透压考察［J］．药物鉴定，2008，17(10):36．

［8］国家药典委员会．中华人民共和国药典:2005年版二部［S］．北京:化学工业出版社，2005:附录65．

［9］黄泰康．中成药学［M］．2版．北京:中国科学技术出版社，1994:416-431．

［10］British Phanmacopoeia Commission．British Pharmacopoeia［S］．England:the stationary office，2010:Appendix VN．

［11］The United States Phamacopieial Convention．USP 33［S］．USA:The United States Pharmacopeial Convention，2009:Appendix 785．

［12］王 波，李 斌，孙吉令．六种静脉输液品种渗透压摩尔浓度考察结果分析［J］．中国药品标准，2010，11(5):351．