多发性骨髓瘤合并肾损害患者的临床特征及相关危险因素分析

王成玉，王 涵，廖蕴华，王明军

多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段 (M蛋白)，并导致相关器官或组织损伤。由于免疫轻链和肿瘤本身的合并症的因素，常有肾脏受累，甚至肾衰竭，统称骨髓瘤肾病 (multiple myeloma nephropathy，MMN)。鉴于MM肾损害的危险性大、死亡率高、生存率低、临床病情复杂，本研究对我院2002—2009年住院确诊的49例MM合并肾损害患者的临床资料进行了回顾性分析，探讨MM合并肾损害患者的临床特征及相关因素，旨在提高临床医生对本疾病的认识，改善MM患者的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院 (广西医科大学第一附属医院)2002—2009年于肾内科及血液内科住院确诊的49例MM合并肾损害患者的临床资料 (其中包括部分患者肾活检的病理资料)。49例患者中，男32例，女17例，男女比例为1.9:1;中位年龄56.9岁。所有病例均结合临床、实验室检查、参考MM诊断标准诊断为MM，并出现MM合并肾损害而入组。

MM的诊断参考国际骨髓瘤工作组 (IMWG)MM的诊断标准［1］:(1)血清或尿有M蛋白 (40%有症状的MM患者在诊断时血清M蛋白低于30 g/L);(2)骨髓中克隆性的浆细胞或浆细胞瘤 (5%在诊断时浆细胞低于10%);(3)相关的器官或组织损害。

1.2 方法

1.2.1 肾活检病理方法 肾组织进行常规光镜、免疫荧光法(间接法)检测肾组织中免疫球蛋白及单克隆轻链 (κ及λ)沉积，并行刚果红染色。

1.2.2 以血肌酐 (Scr) 升高 (男性Scr＞133 μmol/L，女性Scr＞106 μmol/L)作为肾损害的指标，对影响肾功能损害的观察指标 (年龄、血压、血红蛋白、血清白蛋白、球蛋白、血钙、血沉、尿酸、尿本－周蛋白、X线多发性骨损害、感染、骨髓浆细胞比例、碱性磷酸酶)先进行单因素相关分析，对单因素相关分析有意义的各项指标进行多因素回归分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。MM肾损害的相关危险因素分析先用Logistic单因素相关分析，选取结果中有意义的指标 (P＜0.1)使用Logistic回归后退法进行多因素相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床情况

2.1.1 常见首发症状 贫血49例 (100%)，血红蛋白平均(74.3±2.9)g/L，其中轻度 (90～120 g/L)14例 (14/49，29%)，中度 (60～89 g/L)23例 (23/49，47%)，重度 (＜60 g/L)12例 (12/49，24%);感染32例 (32/49，65%);血压增高27例 (27/49，55%);骨关节痛 (腰痛、关节痛、胸痛)26例 (26/49，53%);发热 15例 (15/49，31%);头晕、乏力12例 (12/49，24%);颜面及双下肢浮肿10例(10/49，20%)。

2.1.2 肾脏表现 (1)蛋白尿定量阳性35例 (35/49，71%)，其中大量蛋白尿22例 (22/49，45%);尿蛋白定性阳性43例 (43/49，88%)。(2)肾功能不全42例 (42/49，86%)，血清肌酐 (Scr)均值 (468.1±51.5)mol/L。 (3)肾病综合征11例 (11/49，22%)。 (4)镜下血尿 (排外结石、感染)9例 (9/49，18%)。(5)代谢紊乱:高钙血症25例 (25/49，51%)，其中20例伴肾功能不全;高尿酸血症39例 (39/49，80%)，其中痛风5例。

2.1.3 影像及骨髓检查 (1)骨骼系统:39例患者拍摄2个或2个以上骨骼部位X线片，骨质改变31例，占79%;＞2个部位拍片显示有小圆形、穿凿样骨质破坏的有25例 (25/49，51%)。(2)肾脏彩超检查:42例患者行肾脏B超检查，大小形态正常27例 (27/42，64%)，双肾肿大12例 (12/42，29%)，双肾明显缩小3例 (3/42，7%)。 (3)骨髓检查:49例患者行骨髓穿刺检查，浆细胞数平均 (28.6±2.5)%(5.5%～74%)，其中35例 (35/49，71%)骨髓涂片骨髓瘤细胞比例大于15%，以幼浆细胞为主，大小不均，核圆形，部分有双核，胞质多，色蓝，边缘不规则。

2.1.4 特殊检查 尿本－周氏蛋白阳性40例 (40/49，82%)，其中κ 15例，λ 25例;35例行血清蛋白电泳检查中见“M”带23例 (23/35，66%);血球蛋白升高24例 (24/49，49%);45例行血免疫球蛋白检查中升高18例 (18/45，40%)。

2.2 肾脏病理检查 共14例患者接受肾穿刺活检，其中:

肾小球系膜增生性病变5例:其中两例合并肾小管损伤。1例仅肾小球轻微病变，肾小管管壁增厚。其他4例肾小球系膜细胞和基质轻－中度增生，3例见肾小球球性硬化，3例见间质细胞浸润，3例肾小管腔内见少量蛋白管型。

淀粉样变性 (amyloidosis，ALD)4例:光镜下表现为不同程度的系膜基质弥漫增生，无相应程度系膜细胞增生，其中2例未见系膜细胞明显增生，2例见系膜细胞节段性轻度增生。均见肾小球球性硬化，均见肾小管多灶性萎缩。均见间质纤维组织增生，慢性炎细胞浸润。肾组织刚果红染色阳性。

轻链沉积病 (light chain deposition disease，LCDD)2例:光镜下均见肾小球基质及系膜细胞轻度增生，肾小管腔内均见蛋白管型，肾间质及肾小动脉无明显病变。免疫荧光:刚果红染色阴性，1例见κ及λ分布于血管壁及肾小管腔内，1例见λ分布于血管壁及肾小管腔内。

急性肾小管损伤2例:肾小球无明显病变，肾小管灶状空泡变性，间质及肾小动脉无明显病变，免疫荧光全阴。

管型肾病 (castnephropathy，CastN)1例:光镜下肾小球无明显异常，肾小管中可见有较多大而致密蛋白管型及少数脱落细胞。肾间质病变的程度轻重不一，纤维组织轻中度增生，轻度慢性炎细胞浸润。免疫酶标κ及λ染色均阳性，IV型胶原分布于系膜区和血管袢。

2.3 治疗及转归 因患者自身原因，绝大多数患者未接受化疗而仅接受一般治疗 (包括血透)后自行出院。仅四例接受规律化疗，四例发病时均出现肾功能不全，其中两例肾功能衰竭。化疗方案主要有 MP、M2、VAD及反应停+地塞米松。四例患者肾功能均稳定或一定程度好转，生存期超过2年，最长存活时间4年以上。其他随访到的有26例，随访时间1～8年，8例于1个月到半年内死亡，最长存活时间不超过1年半。死亡原因多为严重感染、肾功能衰竭导致的一系列并发症及心力衰竭。

2.4 MM出现肾损害 (Scr升高)的相关因素分析 Logistic单因素回归分析显示，与肾功能损害有关的可能危险因素有4个，分别为中重度贫血 (P=0.078)、低白蛋白血症 (P=0.061)、高钙血症 (P=0.046)、骨髓浆细胞比例 (P=0.046)，以上因素呈正相关 (P＜0.1，见表1)。进一步行多因素相关分析显示，高钙血症是肾功能损害的独立危险因素(OR=12.591，P=0.020)。

表1 血肌酐的Logistic单因素分析Table1 The logistic univariate analysis of serum creatinine

3 讨论

由于骨髓瘤细胞的恶性增生程度和浸润范围的不同及合成分泌单株异常免疫球蛋白的多少的不同，导致本病临床表现复杂多样，首发症状不同。本组病例提示MM合并肾损害患者的首发症状均有贫血，以中重度贫血常见;MM出现肾损害后贫血、感染、发热发生率相应升高，同时高血压发生率较高;水肿占20%，提示MM肾损害出现水肿并不多见，MM无水肿患者不能排外MM肾损害。

MM肾脏损害出现蛋白尿往往是溢出性，成分主要是轻链蛋白而非白蛋白，故不一定合并有低蛋白血症。本组病例中大量蛋白尿占45%，低蛋白血症仅29%。水肿不明显，占20%，且以轻中度为主。提示MM肾损害患者可有大量蛋白尿而血浆白蛋白不低。

本组病例显示MM伴肾损害患者尿液中轻链检出率高，占82%，这些患者尿液中以λ轻链增高者为多，占62%，这与国外文献报道的MM患者尿液中以κ轻链增高多见有所不同［2］，这可能与本组资料病例数较少有关。王建文等［3］报道的44例MM肾损害病例结果也显示MM肾损害患者以λ轻链为主，有可能为我国MM伴肾损害患者轻链分布特点，需进一步大规模临床研究证实。

MM造成的肾脏病理改变国外报道［4］以管型肾病最常见，其次为轻链沉积病、淀粉样变性，肾小球病变少见。本组研究中行肾穿刺活检仅14例，肾小球系膜增生性病变5例，淀粉样变性4例，管型肾病仅1例，本组病例提示肾小球系膜增生性病变最常见。出现上述结果考虑是否为本研究病例所在地区病理分布特点，或与本研究病理样本例数少有关，同时尚考虑是否MM可继发免疫性肾小球疾病，尚待进一步加大样本进行研究。

杨秀等［5］对41例MMN病理研究发现:管型肾病患者贫血、肾功能不全的程度重，急性肾衰发生率高，而肾病综合征发病率低;淀粉样变性患者主要表现为肾病综合征，而肾功能不全的程度轻;轻链沉积病患者的临床表现介于管型肾病和淀粉样变性之间，同时合并有严重的肾功能不全和大量蛋白尿。本组资料中1例管型肾病患者的肾功能不全达尿毒症期，3/4的淀粉样变性患者表现为肾病综合征，肾功能损害程度相对轻，2例轻链沉积病患者均有大量蛋白尿及肾功能衰竭。但本组病理样本数较少，可扩大样本研究。

本组病例以血肌酐作为肾损害指标［6］，Logistic回归分析显示可能相关的单因素有中重度贫血、低蛋白血症、高钙血症、骨髓浆细胞数。进一步将上述有意义的参数行多因素分析显示，高钙血症是肾功能损害的危险因素。

本组资料中绝大多数患者为农民，其中仅有4例接受正规化疗，两年内有效率达100%，最长存活时间达4年以上。其余45例患者均放弃化疗，仅一般治疗后出院，其中追踪到的26例中1个月内死亡率为12%，半年内死亡率为30.8%，死亡原因多为严重感染、多器官功能衰竭 (肾、心)。故MM肾损害患者接受正规化疗与不化疗的预后截然不同，化疗的有效率较高，化疗对于MM肾损害患者是必要的治疗。

总之，MM合并肾损害临床表现复杂多样，肾损害病理类型多样化。应积极进行联合化疗及保护肾功能治疗，以降低死亡率，提高治疗效果。

1 李娟.多发性骨髓瘤诊治新进展［J］.实用医学杂志，2005，21(3):225－229.

2 Seema B，Gerald S，Agnes B.Multiple complications in multiple myeloma［J］.American Journal of Kidney Diseases，2005，45(11):619－623.

3 王建文，彭佑铭.多发性骨髓瘤44例肾损害临床特征分析［J］.医学临床研究，2005，11(22):11－13.

4 Decourt C，Touchard G，Preud'homme JL，et al.Complete primary sequences of two lambda immunoglobulin light chains in myelomas with nonamyloid(Randall－type)light chain deposition disease［J］.Am J Pathol，1998，153(1):313－318.

5 杨秀，程明，王鸣，等.多发性骨髓瘤肾损害43例临床分析［J］.浙江医学，2008，30(4):387－389.

6 Kurabayashi H，Kubota K，Tsuchiya J，et al.Prognostic value of morphological classifications and clinical variables in elderly and young patients with multiple myeloma［J］.Ann Hematol，1999，78(1):19－23.

本文链接

多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，一种进行性的肿瘤性疾病。其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质 (游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害，而且对细菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。由于骨髓中有大量的异常浆细胞增殖，引起溶骨性破坏，又因血清中出现大量的异常单克隆免疫球蛋白，尿中出现本周氏蛋白，贫血、免疫功能异常引起肾功能的损害，称为骨髓瘤肾病。骨髓瘤肾病起病徐缓，早期可数月至数年无症状。肾小管内可见管型形成，组织巨细胞反应和肾小管萎缩。近曲小管细胞内可见小滴状结晶，远曲小管和集合管常明显扩张。其中充满由轻链蛋白组成的嗜酸性、透明并呈层板状的管型，肾间质呈不同程度的萎缩或纤维化。而肾小球形态通常正常。

该病临床症状繁多，常见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全，随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘滞综合征致肾功能衰竭。骨髓瘤肾病的发病年龄多见于中年和老年，以50～60岁之间为多，男性多于女性，男女之比约为2:1。多发性骨髓瘤肾病在所有肿瘤中所占比例为1%，占血液肿瘤的10%。本病的自然病程为0.5～1年，经治疗后生存期明显延长或长期“带病生存”。

该病临床表现复杂，误诊率很高，患者就诊时的主诉不相同，首诊的科室较多，临床医生常常错误的根据单一的症状而误诊。实验室检查中，某些特异性检查阳性率也不高，临床医生应该对40岁以上病人出现不明原因腰痛、骨关节疼痛或骨质疏松、不明原因贫血、蛋白尿以及反复腹部感染引起高度重视并做相应的检查，以提高早期诊断率，减少误诊率。