全科医生在全科医疗中如何合理使用抗菌药 (一)

2011-09-06汤泰秦

中国全科医学 2011年25期

汤泰秦

作者单位:510630广东省广州市，暨南大学附属第一医院，广州华侨医院

1 合理使用抗菌药问题的提出

自1928年发明青霉素以来，人们研发出诸多种类的临床抗菌药物，挽救了数以千百万计的生命，然而仅仅60年间，很多细菌就对抗生素产生了严重的耐药性，有的甚至产生了多重耐药性，耐药菌引起的感染对人类健康和生命已造成了严重的威胁。耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将退回到抗生素发明之前面对细菌性感染束手无策的黑暗时代!

目前抗菌药人类使用大约50%，其中医院用药占20%，社区用药占80%，约20%～50%实际并不需要;农业使用大约50%，其中治疗性用药占20%，预防或促生长用药占80%，约40%～80%用药受到质疑。临床使用抗菌药不合理的主要表现为抗菌药适应证掌握不严、甚至泛用;不重视病原学检查、药敏试验过少;为了“保险”或“经济利益”，动不动使用抗菌药，广谱抗菌药使用过多;联合用药过松、过多;预防用药时间过长;不了解抗菌药的药代动力学特点，在给药剂量、途径和时间间隔上操作不规范等等。其后果为新的耐药菌株快速、不断出现。至今，临床严重的耐药菌有:

Gr+耐药菌:MRS－耐苯唑西林的葡萄球菌;MRSA－耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;MRSE－耐甲氧西林表皮葡萄球菌;MRSCoN－耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌;PRSP－耐青霉素肺炎链球菌;VRSA/VISA－耐万古霉素金葡菌;VRE－耐万古霉素肠球菌;PDR－AB－泛耐药的鲍曼不动杆菌。

Gr－耐药菌:超广谱－内酰胺酶 (ESBLs)致病菌;高产头孢菌素酶 (AmpC酶)致病菌;MDR－GNB－多重耐药革兰氏阴性杆菌;PDR－AB－泛耐药的鲍曼不动杆菌;碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组β－内酰胺酶)致病菌;碳青霉烯类酶－嗜麦芽窄食单胞菌;Super－bug－超级细菌，产Ⅰ型新德里金属β－内酰胺酶 (NDM1)的肠杆菌科细菌。

能产ESBLs的主要致病菌有:肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟杆菌等。超广谱β－内酰胺酶(Extended SpectrumβLactamases，ESBLs):因第三代头孢称为超广谱β－内酰胺类抗生素，1983年发现能水解该类抗菌素的酶而被命名为超广谱β－内酰胺酶。

细菌产生耐药性的机制见图1、2。

而畜牧养殖业泛用抗菌药，促使耐药菌株的产生和传播，则是中国特色的细菌耐药的重要原因。

2 合理使用抗菌药物的临床微生物知识

2.1 常见致病菌的分类

2.1.1 需氧菌 (1)Gr+C:金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌、其他凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属。(2)Gr+B:白喉杆菌、其他棒状杆菌、李斯德菌。(3)Gr－C:卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟球菌。(4)Gr－B:肠杆菌科:大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、阴沟杆菌、产气杆菌、聚团肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷氏菌属;非发酵菌:不动杆菌属、假单胞菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属;嗜血杆菌属;军团菌属。

图1 细菌耐药的主要机制Figure1 The main mechanism of bacterial resistance

图2 细菌耐药的过程Figure2 The process of bacterial resistance

2.1.2 厌氧菌 (1)Gr+C:消化球菌、消化链球菌、破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌。(2)Gr+B:难辨梭菌等(有芽胞)、双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等 (无芽胞)。(3)Gr－B:脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌。

2.1.3 真菌念珠菌属、隐球菌、曲霉、毛霉菌、组织胞浆菌、孢子丝菌、芽生菌、奴卡菌等。

2.1.4 其他支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌 (鸟、龟分枝杆菌)。

2.2 社区常见感染性疾病的病原菌

2.2.1 急性上呼吸道感染急性细菌性咽炎及扁桃体炎:主要为A组、少数为C组或G组β溶血性链球菌。急性细菌性中耳炎:肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌三者，约占病原菌的近80%;少数为A组溶血性链球菌、金葡菌等。急性鼻窦炎:肺炎链球菌和流感嗜血杆菌两者约占病原菌的50%以上;卡他莫拉菌在成人和儿童中各约占病原菌的10%和20%;少数为厌氧菌、金葡菌、化脓性链球菌及其他革兰阴性杆菌。

2.2.2 支气管感染成人急性气管－支气管炎主要致病菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和葡萄球菌等;儿童以百日咳杆菌、肺炎支原体及衣原体多见。慢性支气管炎急性发作多为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体及肺炎克雷伯菌等革兰阴性杆菌。支气管扩张合并感染常见病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、厌氧菌等;在合并有全身基础疾病的支气管扩张症患者中，肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌较多见。

2.2.3 肺炎的病原体 (1)社区获得性肺炎 (CAP)常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体以及军团菌属等细胞内病原体，有肺部基础疾病患者的病原菌亦可为需氧革兰阴性杆菌、金葡菌等。(2)某些特定状态CAP患者易感染的病原体如下:酗酒－肺炎链球菌 (包括耐药的肺炎链球菌)、厌氧菌、肠道革兰阴性杆菌、军团菌属;COPD/吸烟－肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌;住在养老院－肺炎链球菌、肠道革兰阴性杆菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、肺炎衣原体;患流感－金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌;接触鸟类－鹦鹉热衣原体、新型隐球菌;疑有吸入因素－厌氧菌;结构性肺病 (支气管扩张、肺囊肿、弥漫性泛细支气管炎等) －铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、金葡菌。近期用过抗菌药－耐药肺炎链球菌、肠道革兰阴性杆菌、铜绿假单胞菌。

2.2.4 尿路感染 (膀胱炎、肾盂肾炎) (1)急性单纯性上、下尿路感染病原菌80%以上为大肠埃希菌;复杂性尿路感染仍以大肠埃希菌多见 (30% ～50%)，也可为肠球菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌等;医院获得性感染尚可为葡萄球菌属、念珠菌属等。(2)细菌性前列腺炎:急性患者的病原菌大多为大肠埃希菌或其他肠杆菌科细菌，少数可为淋病奈瑟球菌或沙眼衣原体;慢性患者的病原菌除大肠埃希菌或其他肠杆菌科细菌外，亦可为肠球菌属。

2.2.5 急性感染性腹泻细菌性感染常见为志贺菌属、沙门菌属、大肠埃希菌、金葡菌、副溶血性弧菌、空肠弯曲菌以及霍乱弧菌。

2.2.6 腹腔感染包括胆道感染，细菌性肝脓肿，急性腹膜炎，盆腔炎以及急性胰腺炎继发感染等。通常为肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染。

2.2.7 女性生殖系感染 (1)外阴阴道炎包括滴虫性阴道炎、念珠菌性阴道炎、细菌性阴道病。(2)急性子宫内膜炎的病因:其最常见病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌、厌氧菌、淋菌。此外还有支原体及结核杆菌等。(3)盆腔炎的主要致病菌可分为需氧菌 (主要包括葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌)与厌氧菌。

2.2.8 皮肤及软组织感染其最常见病原菌为金葡菌;淋巴管炎及急性蜂窝织炎主要由化脓性链球菌引起;褥疮感染常为需氧菌与厌氧菌的混合感染

3 合理使用抗菌药物的抗菌药物知识

首先应了解常用抗菌药的分类、抗菌谱、适应证，具体的抗感染药物分类情况见图3。

图3 抗感染药物分类Figure3 Classification of anti－infection medicine

3.1 青霉素类抗生素

3.1.1 分类 (1)天然青霉素:青霉素钠盐甙钾盐; (2)耐青霉素酶青霉素:甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 (邻氯西林)、双氯西林;(3)广谱氨基青霉素:氨苄西林、阿莫西林;(4)广谱羟苄青霉素:羟苄西林、替卡西林;(5)广谱磺基青霉素:磺苄西林;(6)广谱酰脲类青霉素:呋苄西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林。

3.1.2 适应证 (1)青霉素常用于:溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、心内膜炎、丹毒、蜂窝织炎、产褥热等;肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、脑膜炎、菌血症等;梭状芽胞杆菌引起的破伤风、气性坏疽等;对Gr+杆菌 (白喉杆菌)、螺旋体、放线菌及部分拟杆菌引起的白喉、梅毒、厌氧性感染。苄星青霉素的抗菌谱与青霉素相仿，本药为长效制剂，肌注120万单位后血中低浓度可维持4周。主要用于预防溶血性链球菌感染引起的风湿热;亦可用于治疗梅毒。 (2)耐青霉素酶青霉素苯唑西林主要用于败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤和软组织感染，但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染无效。(3)广谱青霉素类:氨苄西林主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等;为肠球菌感染的首选用药。阿莫西林用于呼吸道、尿路和胆道感染以及伤寒等;与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌。哌拉西林治疗铜绿假单胞菌和敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤、软组织感染。

3.1.3 注意事项 (1)必须询问药物过敏史，并做青霉素皮肤试验;过敏性休克一旦发生，必须就地抢救。(2)静脉推注大剂量青霉素或滴注超大剂量青霉素，可致“青霉素脑病”，尤其是老年、儿童和肾功能减退患者;青霉素不用于鞘内注射。 (3)青霉素钾盐不可快速静脉注射，慎防高血钾。(4)青霉素水溶液的适宜pH为5.0～7.0，如加入0.9%氯化钠溶液，其pH为5.0，4小时后仅降低效价1%，故青霉素应溶于0.9%氯化钠溶液后使用。

3.2 头孢菌素类抗生素

3.2.1 头孢菌素分类及比较

3.2.1.1 头孢菌素分类及常用品种第一代头孢菌素 (Ⅰ～Ⅷ) －常用的注射剂有头孢唑啉、头孢拉定等，口服制剂有头孢拉定和头孢氨苄;第二代头孢菌素－头孢呋辛 (西力欣)、头孢克洛;第三代头孢菌素－头孢噻肟 (凯福隆)、头孢哌酮 (先锋必)、头孢三嗪 (罗氏芬)、头孢他啶 (复达欣);第四代头孢菌素－头孢吡肟 (马斯平)。

3.2.1.2 各代头孢菌素的特点及比较 (1)第一代头孢菌素特点:①对革兰阳性菌，包括产酶金葡菌作用强，仅对肠杆菌科少数细菌有效;②对β－内酰胺酶的稳定性较差;③具有不同程度肾毒性;④对血脑屏障穿透性差。抗菌作用比较:头孢噻吩、头孢唑啉强，头孢噻啶最强;头孢氨苄、头孢拉定较弱。对β－内酰胺酶的稳定性:头孢拉定相对稳定;头孢噻啶最不稳定。肾毒性:头孢噻啶最高已淘汰，头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定、头孢氨苄均较低。临床应用:轻症感染宜口服头孢氨苄、头孢拉定;重症感染选用头孢唑啉、头孢噻吩静脉滴注。(2)第二代头孢菌素特点:①对革兰阳性菌和部分肠杆菌科细菌均具相当活性，对Gr+C作用与第一代相仿或略低，对Gr－B作用强于第一代，弱于第三代。②对β－内酰胺酶稳定性较一代头孢增高。③肾毒性低。④部分品种可穿透进入炎症CSF中。抗菌作用比较:头孢西丁、头孢美唑对脆弱拟杆菌等厌氧菌有抗菌活性。对β－内酰胺酶稳定性:头孢孟多相对不稳定，其他稳定。血脑屏障穿透性:头孢呋辛穿透性较高 (17～30%)，次为头孢西丁，头孢孟多较低。(3)第三代头孢菌素特点:①对革兰阴性杆菌，包括耐药菌具有强大抗菌作用;对革兰阳性菌作用差于第一、二代。②对广谱β－内酰胺酶稳定，对超广谱酶 (ESBLs)不稳定。③无肾毒性。④可渗入炎症CSF中。抗菌作用比较:抗铜绿假单胞菌可选头孢他啶、头孢哌酮;其他品种作用差;对肠杆菌科头孢哌酮略差;其他品种作用均强。酶稳定性:对广谱酶除头孢哌酮略差外其他品种均稳定。蛋白结合率:头孢他啶17%、曲松83%～96%、哌酮87% ～90%;血浓度:头孢曲松、哌酮高。半衰期:头孢曲松7～8 h，其他1～2 h。排出途径:头孢哌酮80%、曲松40%随胆汁排泄;头孢噻肟在体内代谢;头孢他啶、噻肟主要经肾排出。

3.2.2 适应证 (1)第一代头孢菌素:头孢唑林用于呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染;也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染;常用于预防手术后切口感染。头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢唑林为差，可用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官(包括前列腺)等部位的感染;也常用于中耳炎。(2)第二代头孢菌素:头孢呋辛主要用于治疗下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女性生殖器等部位的感染;用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用;对敏感菌所致的败血症、脑膜炎也有效;也用于手术前预防用药;头孢克洛、头孢呋辛酯等口服剂，主要适用于上述感染中的轻症病例。头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌 (包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株)所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。(3)第三代头孢菌素:头孢曲松用于敏感菌所致的肺炎、支气管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮肤和软组织、尿路、胆道、骨及关节、耳鼻喉等部位的感染，还用于败血症和脑膜炎;第三代口服头孢菌素如头孢克肟 (世福素)主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例;第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。

3.2.3 注意事项 (1)禁用于头孢菌素类及青霉素过敏者。如有明确用药指征，且又不能使用其他类别药物，应权衡利弊谨慎使用本类药物。在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药并行抢救。(2)本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度肝功能损害时，头孢曲松需要适当减少剂量。(3)氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应避免联合使用;特殊情况下联用时，应注意监测肾功能。