利伐沙班预防髋膝关节置换术后静脉血栓疗效的Meta分析

李 军，崔晓丙，王 健，史占军，李 阳，李思阳，廖晓明

静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞 (pulmonary embolism，PE)和深静脉栓塞 (deep vein thrombosis，DVT)。行全髋关节置换 (total hip arthroplasty，THA)和全膝关节置换 (total knee arthroplasty，TKA)的患者是发生VTE的高危人群，如果不采取有效预防手段，PE发生率可达4%，DVT的发生率为40%～84%，其中致命性PE发生率为0.2%～2.0%［1－3］。预防VTE的药物经历了普通肝素、维生素K拮抗剂、低分子肝素和间接Xa因子抑制剂这几个阶段，但这些传统抗凝药物靶点不够明确，存在临床使用局限性［4］。

利伐沙班 (Rivaroxaban，BAY 59－7939)是一种选择性的凝血因子Xa的直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa抑制凝血酶的产生和血栓形成［5］。利伐沙班克服了传统抗凝药的局限，使用更加方便，但其预防效果是否真的优于依诺肝素，临床试验结果并不一致。为寻找临床证据，本研究收集国内外关于使用利伐沙班和依诺肝素 (Enoxaparin)预防髋膝关节置换术后静脉血栓的随机对照研究做一系统评价。

1 资料与方法

1.1 资料检索 通过计算机在Cochrane图书馆、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和万方等数据库检索，检索年限从建库到2011年3月。英文检索词为:“(enoxaparin［MeSH］OR enoxaparin)AND(rivaroxaban［MeSH］OR rivaroxaban)AND(hip［MeSH］OR hip)AND 〔(arthroplasty［MeSH］OR arthroplasty)OR(replantation［MeSH］OR replantation OR replacement)〕”，中文检索词为:利伐沙班AND依诺肝素AND(髋关节置换OR膝关节置换)AND血栓;手工检索相关杂志、会议论文集、学位论文汇编、政府文献、科技报告、技术档案、药品说明书等。所有检索不限语种。

1.2 文献纳入及剔除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究对象均＞18岁;(2)研究类型为前瞻性随机对照研究;(3)研究内容为对比利伐沙班和依诺肝素预防髋膝关节置换术后血栓发生情况;(4)静脉血栓诊断标准均为静脉造影。

1.2.2 剔除标准 (1)重复发表的文献;(2)非随机对照研究;(3)研究内容不是对比利伐沙班和依诺肝素预防髋膝关节置换术后血栓发生情况; (4)数据不全或无原始数据;(5)违反统计学分析原则。

1.3 文献质量评价 两名研究者严格按照随机对照试验的评价标准独立进行文献质量评价，如遇意见不一致，则经过讨论解决，如仍有分歧，咨询第3位研究者。使用改良Jadad量表，对随机对照研究的6项指标进行评价:(1)随机分组方法，恰当 (2分)，不清楚 (1分)，不恰当 (0分); (2)随机化分组隐藏，恰当 (2分)，不清楚 (1分)，不恰当 (0分);(3)盲法，恰当 (2分)，不清楚 (1分)，不恰当 (0分);(4)撤出与退出，描述 (1分)，未描述 (0分)。满足的标准越多，改良Jadad量表总评分越高，则该研究存在偏倚的可能性就小。1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.4 数据提取 由两名研究者仔细阅读入选文献后提取数据，如遇分歧，讨论解决，仍有分歧，咨询第3位研究者。数据提取内容包括:(1)一般资料:题目、作者、发表时间和来源;(2)研究对象基本情况:年龄、性别比、体质量和体质指数(BMI);(3)研究方式:用药剂量和时间; (4)结果指标:总的VTE和各种原因所致的死亡，主要VTE(包括近端DVT、非致死PE和VTE所致死亡)、DVT(包括近端DVT和远端DVT)以及症状性VTE。

1.5 统计学方法 按照Meta分析步骤，在完善文献检索和数据提取后，采用Stata11.0软件进行Meta分析。纳入研究组的异质性采用χ2检验，P＜0.1和I2＞50%时采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型进行合并分析［6］。计数资料合并相对危险度(relative risk，RR)，计量资料合并加权均数差(weighted mean difference，WMD)，两者均以点估计及95%可信区间(confidence interval，CI)表示，检验水准P=0.05。

2 结果

2.1 资料质量评估及基本数据分析

2.1.1 检索结果 经全面检索，共检出117篇相关文献，经筛选，共有9篇文献被纳入分析［7－15］，包括8篇英文和1篇中文文献，研究对象有6篇为THA患者，3篇TKA患者，全部样本量合计15 911例。

2.1.2 纳入研究的临床特点 纳入研究的9篇文献，均为随机对照研究，根据改良Jadad量表评估，2篇7分，6篇6分，1篇5分。评分均＞4分，为高质量研究 (见表1)。

纳入研究的9篇文献中患者的性别、体质量、年龄和BMI资料见表2。利伐沙班组患者在术后6～8 h开始口服利伐沙班，10 mg/d，依诺肝素组患者术后用药方案稍有差异，其中有6篇文献剂量为40 mg/d，术前12 h或术前晚餐时首次给药，术后6～8 h第2次给药;1篇文献剂量为60 mg/d，术后第1天早晨给药;一篇文献剂量为60 mg/d，术后12～24 h首次给药 (见表1)。

2.1.3 纳入研究的质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总的VTE和各种原因所致的死亡 9篇文献均比较了利伐沙班和依诺肝素预防髋膝关节置换术后血栓的发生情况，总体VTE和各种原因所致的死亡例数分别为247例和512例，发生率分别为5.24%和10.72%，异质性检验差异有统计学意义 (I2=79.0%，P=0.000)，故采用随机效应模型，合并RR为0.55〔95%CI(0.38，0.79)〕，在THA亚组中，合并RR为0.44〔95%CI(0.23，0.85)〕，在TKA亚组中，合并RR为0.68〔95%CI(0.52，0.90)〕，说明利伐沙班预防血栓总的VTE和各种原因所致的死亡率低于依诺肝素 (见图1)。

2.2.2 主要VTE 主要VTE包括近端DVT、非致死PE和VTE所致死亡，9篇文献均比较了利伐沙班和依诺肝素预防髋膝关节置换术后主要VTE发生情况，例数分别为44例和154例，发生率分别为0.86%和2.97%，经异质性检验差异有统计学意义 (I2=68.2%，P=0.001)，故采用随机效应模型，合并RR为0.38〔95%CI(0.19，0.76)〕，在THA亚组中，合并RR为0.28〔95%CI(0.09，0.83)〕，在TKA亚组中，合并RR为0.53〔95%CI(0.33，0.87)〕，说明利伐沙班预防血栓的主要VTE发生率低于依诺肝素 (见图2)。

表1 纳入研究的主要特征及质量评估Table1 Major characteristics and qualitative assessment of the studies included

表2 入选研究对象基本情况Table2 Basic information of the studies included

2.2.3 DVT DVT包括近端DVT和远端DVT，9篇文献均比较了利伐沙班和依诺肝素预防髋膝关节置换术后DVT发生情况，分别为224例和469例，发生率分别为4.75%和9.82%，异质性检验发现差异有统计学意义 (I2=79.8%，P=0.000)，故采用随机效应模型，合并 RR为0.53〔95%CI(0.36，0.78)〕，在THA亚组中，合并RR为0.41〔95%CI(0.20，0.84)〕，在TKA亚组中，合并RR为0.68〔95%CI(0.53，0.87)〕，说明利伐沙班预防血栓的DVT发生率低于依诺肝素(见图3)。

2.2.4 症状性VTE 入选的9篇文献中有2篇没有统计症状性VTE的发生情况，其余7篇文献比较了利伐沙班和依诺肝素预防髋膝关节置换术后症状性VTE发生情况，分别为39例和86例，发生率分别为0.61%和1.34%，异质性检验发现差异无统计学意义 (I2=0.0%，P=0.458)，故采用固定效应模型，合并RR为0.47〔95%CI(0.33，0.69)〕，在THA亚组中，合并RR为0.37〔95%CI(0.20，0.68)〕，在TKA亚组中，合并RR为0.55〔95%CI(0.35，0.88)〕，说明利伐沙班预防血栓的症状性VTE发生率低于依诺肝素 (见图4)。

图1 总的VTE和各种原因所致的死亡发生率的Meta分析Figure1 Meta－analysis of total VTE and all－cause mortality

图2 主要VTE发生率的Meta分析Figure2 Meta－analysis of major VTE

图3 DVT发生率的Meta分析Figure3 Meta－analysis of DVT

图4 症状性VTE发生率的Meta分析Figure4 Meta－analysis of symptomatic VTE

3 讨论

THA和TKA术后VTE的预防已作为常规写入《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》［16］。口服抗VTE药物相对传统的抗VTE药物无疑更加方便，患者的依从性也会提高。目前常见的口服抗VTE药主要有利伐沙班、达比加群和阿哌沙班等。利伐沙班预防THA和TKA术后VTE效果是否能和传统的低分子肝素相媲美，这是本研究的目的。本研究对9篇利伐沙班和依诺肝素预防髋膝关节置换术后VTE的随机对照研究做了Meta分析，总体结果显示利伐沙班预防髋膝关节置换术后VTE的效果优于依诺肝素。为了避免各研究之间异质性的影响，分别对6篇关于THA的研究和3篇TKA的研究进行了亚组分析，分析的结果也与总体分析基本一致。

对于THA和TKA术后VTE的预防，按照指南推荐的使用时间［2，16］，通常需要在出院后仍继续抗凝治疗，但很多患者会因为使用方法的限制而停药，而利伐沙班凭借其疗效确切、无需监测、不受饮食影响和口服的优点，很好地解决了这一难题。本研究分析了9篇高质量的随机对照研究，总样本量15 911例，从而可以更加客观地系统评价利伐沙班对THA和TKA术后VTE的预防效果。

当然，本研究也存在一定的局限。首先，虽然综合了9篇高质量的随机对照研究，且样本量很大，但各研究间存在一定的异质性，术后的用药时间有差异，用药剂量也稍有不同;其次，9篇入选的文献仅1篇是针对中国人群的，其余研究对人种学差异均未仔细说明，利伐沙班是否适合所有人种，尚需进一步的研究;最后，入选的文献均有利伐沙班的生产商资金支持，研究的结果可能会存在一定的发表偏移。

尽管本研究存在一定的局限，但是总体而言，利伐沙班对THA和TKA术后VTE的预防效果优于依诺肝素。利伐沙班作为一种新型的凝血因子Xa口服抑制剂，无需常规监测，不受食物影响，无需根据年龄、性别、体质量和种族等调节剂量［5］，且效果优于传统的低分子肝素，值得推广。

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