急性冠脉综合征合并糖尿病患者早期应用替罗非班的疗效和安全性评价

汪亚芸，陈曼华，张利芸

急性冠脉综合征 (acute coronary syndromes，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破溃、继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。糖尿病是ACS患者死亡危险的独立预测指标。糖尿病患者的抗血小板治疗尤为重要，替罗非班是一种特异、高效、高选择性的血小板膜糖蛋白Ⅱb(GPⅡb)/Ⅲa(GPⅢa) 受体拮抗剂［1］，通过与 GPⅡb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集过程中的最后共同途径，从而能成功地提高心肌灌注水平，有效改善ACS患者的长期预后［2－3］。本研究旨在观察评价替罗非班治疗ACS合并糖尿病患者的早期疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2007年11月—2010年5月在我院住院的患者110例为研究对象，均伴有2型糖尿病，符合1997年美国糖尿病协会 (ADA)提出的诊断标准。110例患者随机分成两组:其中试验组54例，男34例，女20例，年龄36～78岁，平均 (64.8±11.9)岁;对照组56例，男35例，女21例，年龄35～80岁，平均 (64.8±14.1)岁。ACS症状发作24 h内，伴有反复发作的胸痛及典型的ST－T段改变或血清酶水平变化。排除标准:1个月内曾行冠状动脉旁路移植，6个月内曾进行血管重建术;用药前48 h曾行溶栓治疗;具有主动脉夹层动脉瘤的病史和体征;对受试药品中的任何成分过敏;具有抗凝治疗的禁忌证。两组患者的年龄、性别、体质指数、合并症等具有均衡性 (见表1)。

表1 两组患者基本临床资料比较 (±s)Table1 Comparison of general characteristics between two groups

表1 两组患者基本临床资料比较 (±s)Table1 Comparison of general characteristics between two groups

试验组(n=54) 对照组(n=56)性别男34 35女20 21年龄(岁) 64.8±11.9 64.8±14.1体质指数(kg/m2) 23.1± 2.4 24.6± 2.8糖尿病病史(年) 11.8± 3.2 11.9± 3.3合并症高血压〔n(%)〕 28(51.9) 30(53.6)高脂血症〔n(%)〕 16(29.6) 18(32.1)心肌梗死史〔n(%)〕 7(12.9) 6(11.1)

1.2 使用药品和给药方法 两组患者均常规给予硝酸酯类、他汀类等药物及正规降糖治疗，均首剂服用阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，之后阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。试验组给予替罗非班 (欣维宁，武汉远大制药集团生产)，首先使用负荷剂量:0.4 μg·kg－1·min－1静脉滴注 30 min;之后采用维持剂量:0.1 μg·kg－1·min－1静脉滴注 2～3 d，给予替罗非班期间低分子肝素皮下注射 (依诺肝素40 mg/12 h)，连用2～3 d，停替罗非班12 h后皮下注射低分子肝素，继续使用4～5 d(依诺肝素:1 mg·kg－1·12 h－1)。对照组给予低分子肝素皮下注射 (依诺肝素:1 mg·kg－1·12 h－1)连续使用8 d。

1.3 观察指标 两组给药后8 d内全因死亡、顽固性心肌缺血、再次心肌梗死例数。5 d内出血状况，包括:严重出血(颅内出血、出血导致循环不稳定，血红蛋白下降5 g/dl，血细胞比容降低≥15%);中度出血 (由于药物引起的出血，如咯血、呕血量超过100 ml/d及黑便、肉眼血尿等);轻度出血(齿龈出血、皮肤淤斑、咯血及呕血量＜100 ml/d、镜下血尿)。测定给药前、给药后6、12、24、48、72 h血小板计数。

1.4 统计学方法 采用SPSS统计软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，Wilcoxon秩和检验近似正态法分析两组间出血指标变化，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 终点指标变化 试验组中8 d内全因死亡、顽固性心肌缺血、再次心肌梗死例数分别为1(1.9%)、1(1.9%)、0例，死亡原因为急性左心衰竭;对照组中8 d内全因死亡、顽固性心肌缺血、再次心肌梗死的例数分别为8(14.3%)、9(16.7%)、3(5.4%)，死亡原因:6例为急性左心衰竭，2例为突发心室颤动。试验组8 d内全因死亡、顽固性心肌缺血发生率较对照组明显下降 (χ2值分别为5.66和6.73，P＜0.05)，但两组再发心肌梗死发生率间差异无统计学意义 (χ2=2.97，P＞0.05)。

2.2 5 d内出血状况变化 两组患者均未出现严重出血，两组出血程度间差异有统计学意义 (u=2.493，P＜0.05，见表2)。

2.3 给药前后各时间段血小板计数的变化 对照组患者观察期间血小板计数无明显变化，而试验组54例患者治疗后血小板计数虽均在正常范围内，但与用替罗非班前比较均明显下降(P＜0.05);与试验组比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

表2 两组患者出血程度比较Table2 Comparison of hemorrhage between two groups

表3 两组治疗前后血小板计数的变化 (±s， ×109/L)Table3 Comparison of platelet count before and after treatment between two groups

表3 两组治疗前后血小板计数的变化 (±s， ×109/L)Table3 Comparison of platelet count before and after treatment between two groups

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与试验组比较，△P＞0.05

组别 例数 治疗前 治疗后6 h 12 h 1 d 2 d 3 d试验组 54 155.3±33.4 146.1±41.7*145.8±40.8*146.7±36.1*144.1±45.6*146.7±38.2*对照组 56 147.3±35.6 145.2±37.1△146.1±39.3△143.4±64.2△145.7±40.6△148.4±61.4△t 值1.25 1.31 1.18 1.65 1.37 0.80 P值0.21 0.18 0.24 0.10 0.17 0.42

3 讨论

ACS的发病主要是由冠状动脉粥样斑块破裂引起血小板在受损表面活化、黏附和聚集，形成血栓而引发。第三代GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 (替罗非班)通过抑制血小板聚集的最后共同途径而抑制血小板黏附、聚集和血栓形成［4］。替罗非班已被广泛用于临床治疗，并取得了良好的治疗效果［5］。糖尿病是冠心病急性冠状动脉事件的独立危险因素［6］，其主要原因为糖尿病患者存在血小板功能异常、血小板的聚集性和黏附性增强。长期高血糖状态可改变血小板的形态和结构，使血小板激活。血小板通过GPⅡb/Ⅲa引起的聚集可导致阻塞性血小板群，从而形成阻塞性血栓。糖尿病的血小板非常脆弱，在内皮受损处易于激活，同时内皮层的抗凝功能降低［7］。替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的可逆性拮抗药，可以特异地结合血小板表面受体，阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的结合，从而阻断血小板的黏附、聚集 ，降低ACS合并糖尿病患者的急性缺血事件。

本研究结果显示试验组阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、替罗非班四联联用，使ACS合并糖尿病患者的终点事件发生例数下降，与国内外研究结果一致［11－12］。而再次心肌梗死发生率与对照组无明显差异，这与本研究中试验组和对照组选择病例数偏少有关。本研究中两组患者均未出现严重出血，试验组出现以咯血、肉眼血尿为主要表现的中度出血，但并未影响患者血流动力学。试验组内轻度出血发生率增加，但以齿龈出血、皮肤淤班、镜下血尿为主。停用替罗非班后，试验组内与替罗非班有关的出血均很快消失。对照组患者观察期间血小板计数无明显变化，而试验组54例患者观察期间血小板计数与用替罗非班前相比均明显下降，但均在参考范围内。因此本研究中ACS合并糖尿病患者早期应用替罗非班是有效并安全的，值得临床推广。

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