丹红注射液防治急性冠脉综合征患者冠状动脉介入术后对比剂肾病的临床研究

李文华，韩 飞，李东野，徐通达，张延斌，朱 红

近年来随着心内科介入诊治术的广泛开展及对比剂应用的不断增多，对比剂肾病 (contrast－induced nephropathy，CIN)的发生呈上升趋势;CIN能恶化临床症状，增加不良事件发生率，延长住院时间，给患者和社会带来沉重的经济负担［1］。对CIN的有效预防具有重要的临床意义，本研究前瞻性地探讨丹红注射液对急性冠脉综合征患者介入治疗术后CIN的预防作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2010年4月—2011年3月在本院接受冠状动脉介入术 (PCI)的急性冠脉综合征患者144例，其中男85例，女59例;平均年龄 (66.3±5.9)岁。排除标准为:(1)围术期使用肾毒性药物者。(2)严重肝肾功能不全。所用对比剂均为低渗非离子型对比剂碘海醇 (商品名:欧苏，扬子江药业有限公司产品)，渗透浓度约为800 mOsm/kg。

1.2 方法

1.2.1 干预方法 将符合入选标准的受试对象按随机数字表分为丹红组 (72例)和基础治疗组 (72例)。基础治疗组常规给予抗血小板、抗凝、抗心绞痛、调脂及常规水化治疗。丹红组在造影前1 h给予丹红 (步长制药有限公司生产，每支10 ml)40 ml加入0.9%氯化钠溶液250 ml稀释后，连续静脉滴注4～6 h。

1.2.2 血肌酐 (SCr)及其他生化指标的测定 患者术前和术后第12 h、24 h及48 h空腹抽取血标本，使用本院生化室的OLYMPUS AU2700自动生化仪进行测定。

1.2.3 尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)的测定 患者术前和术后第12 h、24 h及48 h留取尿液标本，以3 000 r/min离心20 min，取上清液保存于－80℃统一检测。采用ELISA法进行测定，NGAL Kit为美国RD公司原料上海西塘公司分装。操作完成后用THERMO MK3酶标仪读取OD值，绘制标准曲线转化为浓度。所有操作由同一人员严格按说明书进行。

1.2.4 肾小球滤过率 (GFR) 肾小球滤过率估测值 (eGFR)采用适合中国人的改良MDRD公式［2］进行计算:eGFR(ml·min－1·1.73－2) =175 × SCr(mg/dl)－1.154×年龄－0.203× (0.79女性)。

1.2.5 CIN的诊断 CIN定义为血管内注射对比剂后72 h内，除外其他因素SCr水平升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或较基础值升高 25%［3］。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0软件包进行统计学分析，计量资料用 (±s)表示，均行正态分布及方差齐性检验，组内及组间比较用方差分析;计数资料采用率或构成比表示，采用χ2检验;以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者在年龄、性别、吸烟、体质指数、合并危险因素、实验室检查及临床用药情况等方面差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 两组患者PCI前后血SCr、eGFR及尿NGAL比较 基础治疗组及丹红组SCr、eGFR各时间点的比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)。但两组术后12 h尿液NGAL较术前升高，两组间比较差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

2.3 CIN的发生率比较 基础治疗组11例 (15.3%)发生CIN，丹红组有2例 (2.8%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=6.85，P ＜0.05)。

表1 两组患者的临床基线特征比较 (±s)Table1 Comparison of clinical characteristics of patients between two groups

表1 两组患者的临床基线特征比较 (±s)Table1 Comparison of clinical characteristics of patients between two groups

注:*为χ2值，余检验统计量值为t值;ACEI=血管紧张素转化酶抑制剂，ARB=血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

丹红组(n=72)基础治疗组(n=72)检验统计量值 P值年龄(岁) 66.4±9.6 65.93±9.5 0.2950.81性别(男/女) 46/26 45/27 0.030* 0.86吸烟〔n(%)〕 45(62.5) 43(59.7) 0.117* 0.73体质指数(kg/m2) 28.71±3.22 27.97±3.23 0.623 0.59高血压〔n(%)〕 47(65.3) 44(44.1) 0.269* 0.60糖尿病〔n(%)〕 22(30.6) 21(29.2) 0.033* 0.86高胆固醇血症〔n(%)〕 13(18.1) 15(20.8) 0.177* 0.67对比剂用量(ml) 176±39 180±41 0.593 0.71血红蛋白(g/L) 136±13 135±14 0.474 0.57空腹血糖(mmol/L) 6.1±1.8 6.2±1.7 0.034 0.63总胆固醇(mmol/L) 4.8±1.2 4.7±1.1 0.521 0.78用药情况阿司匹林〔n(%)〕 71(98.6) 70(97.2) 0.340* 1.00 β－受体阻滞剂〔n(%)〕 61(84.7) 63(87.5) 0.232* 0.63 ACEI或 ARB〔n(%)〕 53(73.6) 56(77.8) 0.340* 0.56钙拮抗剂〔n(%)〕 28(38.9) 29(40.3) 0.027* 0.86利尿剂〔n(%)〕 12(16.7) 13(18.1) 0.048*0.83

表2 两组患者PCI前后血SCr、eGFR及尿NGAL比较Table2 Comparison of the level of SCr，eGFR and urinary NGAL before and after PCI between two groups

3 讨论

随着PCI诊疗技术的不断发展，将有更多患者不可避免地应用碘对比剂。CIN是应用碘对比剂所致的重要并发症，是医源获得性肾衰竭的第三大常见原因，占全部病例的11%，其病死率高达14%［1］。因此CIN的防治受到临床医生的高度重视。CIN发生的主要机制为对比剂引起的肾血流动力学改变及其对肾小管上皮细胞的直接毒性作用。注射对比剂后造成的血管舒缩因子失衡，引起肾小球入球小动脉收缩、肾脏血流量减少，组织缺血损伤甚或细胞坏死［4］。另外大量自由基的产生更加剧了肾功能的损伤。在缺血再灌注过程中产生的大量自由基促进了肾小管上皮细胞的凋亡，抗氧化酶和过氧化物激化酶的活性降低，脂质过氧化反应显著增加，进一步造成肾小管的损伤[5]。

目前惟一公认有效的预防CIN的措施为水化疗法［6］。水化疗法通过纠正亚临床脱水，降低造影剂的黏滞性及其造成的高渗状态，对抗肾素－血管紧张素系统的作用，减少球管反馈，减缓肾脏血管的收缩，增加尿量防治肾小管的阻塞、减少缩血管物质的生成，减轻肾脏髓质的缺血，并可以直接使造影剂对肾小管上皮细胞的毒性减小［7］。丹红注射液是以丹参、红花为主要成分提取的复方制剂，其中主要有效成分为丹酚酸、丹参酮、红花黄色素等［8］。丹参对大鼠、家兔等实验动物心脏缺血再灌注性损伤具有明显的保护作用，丹酚酸对血小板功能有明显影响，还可以影响血液中脂质的代谢;对动脉粥样硬化的产生可能具有抑制作用［9］。红花主要成分红花黄色素能扩张微血管、增加局部血流量、改善微循环、提高纤维蛋白溶解活性，降低血液黏度、促使血栓溶解。对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显抑制作用。丹红注射液通过现代工艺使丹参红花有机组合，具有明显的抗心肌缺血作用，可增加冠状动脉流量，降低心肌耗氧量。同时有抗凝、改善微循环以及降血脂等作用［10－11］。此外，丹红能减低急性冠脉综合征患者的高敏C反应蛋白 (hs－CPR)及血管性血友病因子 (vWF)水平［12］，目前认为术前hs－CPR水平对PCI后CIN的发生有着重要的意义［13］。因此丹红注射液通过降低急性冠脉综合征患者的hs－CPR发挥对肾脏的保护作用。

本研究144例患者中13例发生CIN，其中基础治疗组11例 (15.3%)，丹红组2例 (2.8%)，两组比较有明显差异。在13例CIN的患者中，丹红组的2例患者SCr增加的幅度及增加的百分率均低于基础治疗组的11例患者。且术后12 h丹红组尿NGAL的升高幅度低于基础治疗组。同时本研究发现，基础治疗组及丹红组SCr、eGFR各时间点比较，无明显差异，但术后12 h尿NGAL基础治疗组较丹红组明显升高。近来的研究认为NGAL是反映急性肾损伤的早期分子标志物，其敏感性优于SCr。有研究发现，心脏介入术后发生CIN的患者血、尿NGAL水平在术后1～2 h明显升高，SCr升高要滞后48～72 h，尿NGAL检测灵敏度达76%，特异度为80%［14］。为NGAL作为CIN早期生物标志物提供了进一步的证据，显示丹红在CIN的防治方面对肾脏有较好的保护作用。

目前可能降低CIN患病风险的药物包括茶碱 (氨茶碱)、他汀类、维生素C［15－17］。本研究表明，丹红注射液能有效预防发生CIN风险。但由于本研究样本例数偏少，丹红对PCI后CIN的防治作用的机制及进一步疗效有待多中心、随机、双盲及大规模样本的临床前瞻性研究。

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