狼疮2号方对缓解期系统性红斑狼疮患者血清中IL-6、IL-10、IL-18 及 Blys的影响

万焰，刁庆春，龚娟，卢芳

（1.四川省遂宁市中心医院，遂宁 629000；2.重庆市第一人民医院，重庆 400011）

狼疮2号方对缓解期系统性红斑狼疮患者血清中IL-6、IL-10、IL-18 及 Blys的影响

万焰1，刁庆春2，龚娟2，卢芳2

（1.四川省遂宁市中心医院，遂宁 629000；2.重庆市第一人民医院，重庆 400011）

目的 研究狼疮2号方对系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中白介素（IL）-6、IL-10、IL-18及B淋巴细胞刺激因子（Blys）的影响，探讨其治疗SLE的作用机制。方法 将78例缓解期SLE患者分为狼疮2号方加西药治疗的中西药结合治疗组和单纯西药治疗的对照组，观察两组患者治疗前后血清中IL-6、IL-10、IL-18及Blys水平的变化。结果 两组患者治疗前血清中IL-6、IL-10、IL-18及Blys水平均显著高于健康组；治疗组治疗后患者血清中IL-6、IL-10、IL-18及Blys水平明显下降；对照组治疗后血清中IL-6、IL-18、Blys水平明显下降，但IL-10水平治疗前后差异无显著性；其中治疗组血清中IL-18、Blys下降水平较对照组显著。结论 狼疮2号方结合小剂量糖皮质激素治疗缓解期SLE患者，能明显降低IL-6、IL-10、IL-18及Blys的水平,有效减少激素的副作用。

系统性红斑狼疮；狼疮2号方；白介素-6；白介素-10；白介素-18；B淋巴细胞刺激因子

万焰：重庆市第一人民医院-泸州医学院联合培养研究生，现在四川遂宁中心医院

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种典型的自身免疫性炎症性结缔组织疾病，临床上可表现为多系统、多脏器受累。其发病机制尚未明了，文中通过对2009年3月—2010年3月在我院就诊的78例缓解期SLE患者给予中药汤剂狼疮2号方加小剂量糖皮质激素（以下简称激素）治疗，观察治疗前后SLE患者血清中白介素（IL）-6、IL-10、IL-18及B淋巴细胞刺激因子（Blys）水平的变化，以探讨狼疮2号方治疗SLE后对以上细胞因子等变化的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我院门诊及住院部收治的缓解期SLE患者，其诊断均符合美国风湿病学会1982年的SLE分类标准。患者年龄 15～49岁，平均（25±10）岁；女 74例，男 4例；病程14d～20年，激素最小量为5mg/d，维持1年，最大40mg/d，持续1个月。并按SLE病情评分标准（SLEDAI）评分，小于9分为缓解期。按2∶1比例选择20名健康体检人员作为健康对照组，女 18人，男 2人，年龄 18～45岁，平均（28±10）岁。将78例缓解期SLE患者随机分为狼疮2号方加西药治疗的中西结合治疗组（40例）和单纯西药治疗的对照组（38例），其一般情况具有可比性，所用激素用量均衡。出现以下情况不纳入本试验：因病情需要使用甲泼尼龙冲击治疗和需要联合细胞毒药物治疗。临床资料见表1

表1 患者临床资料

1.2 治疗方法

对照组：单用激素治疗，初始剂量为泼尼松10～40mg/d，病情稳定后逐渐减量至小剂量维持。

治疗组：在使用对照组治疗方案基础上加用中药汤剂狼疮2号方（我院经验方，组成：熟地黄、山茱萸、山药、北沙参、麦冬、牡丹皮、玄参、益母草、丹参、金银花、丝瓜络、生地、菟丝子、党参等），水煎服，每日1剂，分2次服用，连用2个月。

1.3 检测项目与方法 观察两组患者治疗前后血清中IL-6、IL-10，IL-18及Blys的水平，并与20名健康体检者作对照。人血清中IL-6、IL-10，IL-18及Blys水平的测定采用ELISA法，具体操作见试剂盒说明。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS11.5统计软件进行分析，计量资料以±s描述，多样本组间比较采用t检验。

2 结果

治疗组和对照组治疗前血清中IL-6、IL-10，IL-18及Blys水平，均显著高于健康对照组（P＜0.01）。

治疗组治疗后患者血清中IL-6、IL-10、IL-18及Blys水平下降，与治疗前相比差异有显著性（P＜0.05）；对照组治疗后血清中IL-6、IL-18及Blys水平下降，差异具有显著性（P＜0.05），但 IL-10水平治疗前后差异无显著性（P＞0.05）；治疗后治疗组与对照组比较，IL-18、Blys水平下降差异有显著性（P＜0.05）。见表 2。

3 讨论

白介素是一大类非均一的调节细胞生长、分化、介导信号传递的多肽类，IL-6、IL-10、IL-18等在SLE中较受关注。

SLE患者血清中，IL-6的表达明显升高，同时发现IL-6与抗ds-DNA呈正相关[1]。IL-6是Th2细胞因子中的B细胞刺激因子，可以刺激SLE患者外周血单一核细胞（PBMCs）产生抗DNA自身抗体[2]。有研究证明IL-6升高与幽门螺杆菌感染、消化道溃疡、高血糖等均有密切联系[3-6]，这些恰好也是激素的副作用，我们的研究中发现，两组治疗前后的IL-6水平下降，但中西医结合治疗组疗效更好，是否可以推测中药降低了激素的副作用，有待进一步探讨。

表2 两组治疗前后血清中IL-6、IL-10，IL-18及Blys水平的比较（±s）pg/mL

表2 两组治疗前后血清中IL-6、IL-10，IL-18及Blys水平的比较（±s）pg/mL

注：与健康对照组比较，☆P＜0.01；与本组治疗前后比较，★P＜0.05；治疗后与对照组比较，▲P＜0.05。

组别治疗组对照组健康对照组IL-10 452.94±90.65☆134.04±71.32★61.08±95.27☆432.16±89.31 112.56±35.15治疗前治疗后治疗前治疗后IL-6 28.65±19.62☆13.38±13.29★26.13±20.53☆16.78±14.32★11.26±5.87 IL-18 1012.35±510.63☆510.56±214.78★▲978.34±436.43☆710.17±350.13★521.39±318.45 Blys 1.513±0.423☆0.918±0.135★▲1.579±0.314☆1.237±0.316★0.712±0.119

IL-10是一个多效性细胞因子，具有免疫刺激和免疫抑制双重作用，其免疫刺激作用主要是提高B细胞的存活率，促进B细胞的增殖、MHC-Ⅱ类抗原表达以及抗体的分泌。有研究表明[7]IL-10可以刺激SLE患者PBMCs产生抗dsDNA抗体。IL-10同时具有抗炎和致炎作用。研究表明[8]SLE患者无论在活动期还是缓解期，其体内IL-10水平始终高于正常人。这与我们的结果一致。Yin等[9]研究发现MRL/lpr小鼠的细胞免疫和炎症反应不能被IL-10抑制，提示IL-10在SLE疾病早期可能是一种保护性因子。说明在疾病的不同时期，IL-10的作用可能完全相反，这和中医的辨证施治有一定的相似之处。试验中我们发现西药对照组治疗前后IL-10水平无差异，但是中西药结合治疗组治疗后IL-10水平降低，这与我们之前动物实验推测[10]相一致。

IL-18可直接增强FasL介导的Th1细胞毒效应，促使T、B细胞的凋亡发生，引起SLE患者外周血白细胞（PBL）凋亡率增加[11]。研究发现SLE患者血浆IL-18水平及PBMC IL-18mRNA的相对平均水平与SLEDAI呈正相关[12]，提示外周血IL-18可能并未参与SLE的早期发病过程，但当疾病发展到一定程度，IL-18分泌水平升高，可能在本病的进一步发展中起作用。本试验发现在降低IL-18水平上，中西药结合治疗组优于西药对照组。

Blys是1999年发现的肿瘤坏死因子（TNF）配体超家族新成员[13]。Blys作为一种B淋巴细胞共刺激因子，参与了B细胞的增殖和分化,在体液免疫中亦具有重要的作用。SLE患者血浆或血清的Blys水平较正常对照组显著升高，并且循环中的Blys生物学活性较对照组显著增强[14]。有报道[15]Blys水平的变化与血清抗dsDNA抗体水平变化一致。Blys转基因小鼠Blys过度表达与SLE样表现有明显相关性；SLE易感小鼠在疾病早期即出现循环Blys水平升高；Blys拮抗剂可以延缓疾病进程、提高生存率[16]。动物模型研究证实Blys在SLE的发生发展中起作用。因此，从1999年Blys发现以后,已有生物技术公司着手进行Blys及其可溶性受体和单克隆抗体的开发[17,18]。目前国内对于中医药治疗SLE作用机制方面的研究尚未有中药对Blys作用的相关报道，故鉴于Blys在发病机制中的重要性及抗Blys抗体的治疗作用，我们选定其做为一个检测指标。我们之前做动物实验发现中药方＋泼尼松组的Blys低于中药方组以及泼尼松组[10]，此次临床观察也提示中西医结合治疗可更好的降低Blys水平。

红斑狼疮中医称为红蝴蝶疮,中医学认为其发病主要是因先天素体禀赋不足，肾阴亏虚；后天七情内伤，劳倦过度，六淫邪毒侵袭以及阳光毒、药毒、饮食不节等，内外因素相搏，阴阳失调，气血失和，瘀阻脉络，五脏六腑受损，以及皮、肉、筋、脉、关节等失养而致生本病。禤国维认为红斑狼疮急性期以热毒炽盛证多见，缓解期以阴虚内热证、脾肾阳虚证多见[19]，其中脾肾阳虚证多见于狼疮性肾炎。对于SLE缓解期阴虚内热者，治宜滋阴养肾、清热凉血。我们运用的狼疮2号方，以熟地黄、山茱萸、山药为君滋阴补肾，沙参、麦冬、玄参、生地、金银花、牡丹皮养阴、清热、凉血为臣，佐以丹参、益母草活血凉血，丝瓜络清热解毒通络，菟丝子、白芍加重滋补肝肾阴血的作用，以及党参益气、生津，有助于阴血的运化，共奏滋阴养肾、清热凉血之效。本研究表明狼疮2号方结合激素治疗SLE，能有效降低血清中IL-6、IL-10、IL-18及Blys的水平，且对IL-18和Blys水平的下降明显优于单纯激素治疗组。上述结果推测狼疮2号方可能通过降低血清中IL-6、IL-10，IL-18及Blys的水平而起到了治疗缓解期红斑狼疮的和降低激素副作用。与目前开展的生物疗法相比，中药可显著降低治疗成本。

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R593.24

A

1672－0709（2011）04-0230－03

重庆市卫生局重点项目（2007-1-7）

刁庆春，Email:gchdiao@vip.sina.com

2011-02-23)