阿加曲班治疗急性缺血性卒中的系统评价

孔 燕， 赵伟佳， 廖杨平， 苏 丽

长期以来，缺血性脑卒中的抗凝治疗是医学界研究与关注的热点，近年来，新型抗凝药的开发进展很快。阿加曲班是一种低分子的直接抑制凝血酶的制剂，具有快速起效、抗凝效果显著、安全性好、患者易于耐受等特点，它不但能同溶解状态下的凝血酶相结合，而且可穿过纤维蛋白栅栏有效作用于与血凝块相结合的凝血酶，发挥抗凝作用［1，2］。现有一些阿加曲班治疗急性缺血性卒中的临床试验发表，提示其安全、有效。本研究采用Cochrane系统评价方法，对阿加曲班治疗急性缺血性卒中的临床随机对照试验、半随机对照试验进行系统评价，为评价其疗效和安全性提供可靠的证据。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 设计类型 随机对照试验和半随机对照试验。包括已发表和未发表的文献。

1.1.2 研究对象 纳入的急性脑梗死(又称急性缺血性脑卒中)患者年龄、性别不限。急性缺血性脑卒中指脑卒中发病14d以内，脑梗死的定义符合WHO的诊断标准，并经CT或MRI排除出血性脑卒中。

1.1.3 干预措施 阿加曲班与治疗急性脑梗死的常规治疗或安慰剂比较，其治疗开始的时间、疗程、剂量、给药途径不限。

1.1.4 疗效判定指标 本研究采用下列指标评价阿加曲班的疗效及安全性:(1)治疗结束后神经功能缺损评分变化或神经功能缺损改善率，包括美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、斯堪的那维亚卒中量表(SSS)、中国脑卒中临床神经功能缺损程度评分量表(CSS)、改良 Rankin评分量表(mRS)。(2)治疗结束时死亡或恶化发生率、颅内出血发生率。(3)随访期末的病死率(4)随访期末生活质量评分，包括巴氏指数(BI)、日常生活能力量表(ADL)、mRS。凡采用上述一项或多项指标的试验均被纳入。

1.2 资料检索

计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验数据库(4th Quarter 2010)、MEDLINE(1996 to October Week 22010)、EMBASE(1998 － 2010)、SCI、维普、万方、中国生物医学文献数据库(CBM)(均截至2010年11月)及所获文献的参考文献。此外，还通过手工检索收集文献资料、并向药厂(天津药物研究院药业有限责任公司)索取资料。英文检索词:argatroban，cerebral infarction，ischemic stroke。中文检索词:阿加曲班，阿戈托班，急性脑梗死，急性缺血性脑卒中。

1.3 资料提取及质量评价

为保证文献筛选的准确性，由两名经过培训的评价员独立进行文献筛选，意见不一致时通过讨论解决，或征求第三位研究者协调解决。为保证资料提取的准确性，由两名评价员各自独立地按预先设计的表格提取资料并进行质量评价，并互相复核，准确无误和意见统一后方进行统计分析。采用Higgins等在Cochrane Reviewer Handbook 5.0第8章所描述的 RCT质量标准［3］和吴泰相［4］描述的随机、隐蔽分组和盲法措施评价纳入研究质量。

1.4 效应量分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0统计软件进行Meta分析。二分类变量资料用比值比(OR)或相对危险度(RR)和95%可信区间(95%CI)表示效应量大小，连续性变量资料用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)和95%CI表示效应量大小。使用I2统计量进行异质性检验，并通过亚组分析和敏感性分析寻找导致异质性的可能原因，如果异质性明显，不宜使用meta分析，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索和选择研究情况

共检出相关文献60篇，排除45个不符合纳入标准的试验，剩余文献中有3篇［5～7］无法找到原文，纳入待评价研究。初步纳入12篇符合纳入标准的试验，其中1篇属多中心研究的一部分，故最终纳入11 个试验［8～18］。11 个研究中 7 个试验［11～16，18］在我国进行，2 个试验［8，10］在日本进行，1 个试验［9］在美国进行，1个试验［17］在韩国进行。

其中10个为随机对照试验，提及随机分组，但未具体说明随机方法。1个为半随机对照试验［18］，按患者意愿来分组。阿加曲班组阿加曲班的治疗疗程，除1个试验［9］为5d外，其余均为7d。所有纳入研究都是平行设计、设立对照，对照方法为安慰剂或阳性对照。其中 4 项研究［9，10，14，17］为临床多中心试验，其他为单中心试验。有 8 个试验［9，10，13～18］对试验组和对照组的基线情况进行了比较。纳入研究的基本特征见表1。

纳入的 11 个研究，3 个安慰剂对照试验［8～10］，3个实验对照试验［11，12，16］，3 个使用阿司匹林为阳性对照［15，17，18］，2 个使用奥扎格雷为阳性对照［13，14］。除1个安慰剂对照试验［9］按体重计算阿加曲班用量外，其它10个试验的试验组均为开始2d内每天阿加曲班60mg以适当量的输液稀释，经24h持续静脉滴注，其后的5d中每天阿加曲班20mg，以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，每次10mg，共用药7d。3个实验对照试验为阿加曲班加用其它治疗与单用其它治疗对照。2个阿司匹林对照试验［15，18］对照组的阿司匹林用量为100mg/d，1个阿司匹林对照试验［17］对照组的阿司匹林用量为300mg/d。2个奥扎格雷对照试验，1个试验［14］对照组奥扎格雷钠用量为160mg/d，每日两次，连续14d;另 1个试验［13］对照组奥扎格雷用量为奥扎格雷钠80mg+生理盐水250ml静脉滴注，每日一次。

11个试验均评价了神经功能缺损的改善率，疗效测评时间各试验不完全一致(7～90d)，但均在治疗前和治疗结束时测量一次。7 个试验［9～12，14，17，18］报告了不良反应，6 个试验［8，9，11，12，16，17］报告了死亡或恶化情况，2个试验［9，10］报告了颅内出血情况。

2.2 纳入研究的方法学质量

多数研究的方法学质量较低(C级)，只有4个研究［8～10，14］的方法学质量较高(B 级)，但未对研究方法学进行详细描述。10个研究［8～17］说明采用随机分配，但均未对随机方法进行了说明。4个研究［8～10，14］提及双模拟，但没有一个研究说明分配隐藏或描述隐蔽分组的方法。4 个研究［8～10，14］说明采用双盲，但未说明施盲对象。4 项研究［9，10，14，17］描述了失访或退出，只有1项［14］研究采用意向性分析。4 个研究［14，16，18］提示有基金支持。3 个研究［8，11，12］未描述基线情况。纳入研究的质量评价见表2。

表1 纳入文献基本情况

表2 纳入文献的质量评价

2.3 疗效评价

2.3.1 神经功能缺损改善有效率 (1)安慰剂对照试验和实验对照试验:6 个研究［8～12，16］报告了神经功能缺损改善有效率情况，各研究间无异质性(P=0.30，I2=17%)，可以合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异有统计学意义(OR2.40，95%CI(1.65，3.49))，表明阿加曲班组神经功能改善优于对照组(P＜0.00001)(见图1)。

(2)奥扎格雷对照试验:2 个研究［13，14］报告了神经功能缺损改善有效率情况，各研究间无异质性(P=0.48，I2=0%)，可以合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异有统计学意义(OR2.01，95%CI(1.02，3.97))，研究表明阿加曲班组神经功能改善优于对照组(P=0.04)(见图2)。

(3)阿司匹林对照试验:2 个研究［15，17］报告了神经功能缺损改善有效率情况，各研究间无异质性(P=0.96，I2=0%)，可以合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异有统计学意义(OR2.70，95%CI(1.50，4.85))，研究表明阿加曲班组神经功能改善优于阿司匹林组(P=0.0009)(见图3)。

2.3.2 治疗后病死率或恶化率 安慰剂对照试验和实验对照试验:5 个研究［8，9，11，12，16］报告了治疗后死亡或恶化情况，各组间无异质性(P=0.33，I2=13%)，可以合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异无统计学意义(OR 0.67，95%CI(0.25，1.80)，表明阿加曲班组没有增加患者的病死率(P=0.42)(见图4)。

2.3.3 出血并发症

(1) 颅内出血 安慰剂对照试验和实验对照试验:2个研究［9，10］报告了颅内出血，共8例，阿加曲班组6例，安慰剂组2例，各组间异质性小(P=0.21，I2=37%)，可以合并效应量，采用随机效应模型进行Meta分析，两组间的差异无统计学意义(OR 1.41，95%CI(0.13，15.24))，表明阿加曲班没有增加患者的颅内出血(P=0.78)(见图5)。

(2) 全身性出血 实验对照试验:2个研究［11，12］报告了全身性出血，共 4 例，阿加曲班组 4例，对照组0例，各组间无差异性(P=0.75，I2=0%)，可以合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异无统计学意义(OR4.79，95%CI(0.55，42.07))，表明阿加曲班组没有增加患者的全身性出血(P=0.16)(见图6)。

阿司匹林对照试验:2个研究［17，18］报告了全身性出血，共36例，阿加曲班组24例，阿司匹林组12例，各组间无异质性(P=0.37，I2=0%)，可以合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异无统计学意义(OR1.19，95%CI(0.58，2.45))，表明阿加曲班组没有增加患者的全身性出血(P=0.64)。

2.3.4 日常生活能力改善 阿司匹林对照试验，3 个研究［15，17，18］均采用 Barthel Index(BI)量表对日常活动能力进行评分，各组间无异质性(P=0.41，I2=0%)，可以合并效应量，采用固定效应模型进行Meta分析，两组间的差异有统计学意义(OR6.93，95%CI(4.33，9.54)，表明阿加曲班组患者的日常活动能力高于阿司匹林组患者，因此阿加曲班组能改善患者的日常活动能力(P＜0.00001)(见图7)。

2.3.5 改善致残方面的效果(随访期末日常生活能力评分) 阿司匹林对照试验，两个研究［17，18］采用改良Rankin评分量表对90d随访期末综合生活能力进行评分，各组间异质性小(P=0.22，I2=35%)，可以合并效应量，采用随机效应模型进行Meta分析，两组间的差异有统计学意义(OR-0.36，95%CI(－0.69，－0.04))，表明阿加曲班组患者的综合生活能力评分低于阿司匹林组患者，因此阿加曲班对急性脑梗死患者在90d时改善致残方面效果优于阿司匹林组(P=0.03)(见图8)。

图1 安慰剂对照试验和实验对照试验:治疗结束时神经功能缺损改善有效率

图2 奥扎格雷对照试验：治疗结束时神经功能缺损改善有效率

图3 阿司匹林对照试验:治疗结束时神经功能缺损改善有效率

图4 安慰剂对照试验和实验对照试验:治疗结束时病死率或恶化率

图5 安慰剂对照试验和实验对照试验:颅内出血的发生率

图6 实验对照试验:全身性出血的发生率

图7 阿司匹林对照试验:日常生活能力改善的有效率

图8 阿司匹林对照试验:随访期末日常生活能力评分

3 讨论

3.1 纳入文献的质量小结

本系统评价共纳入11个研究，其中4个研究质量评价较高，其他研究均为低质量的。分配隐藏是确保真正随机分组的措施。而真正的随机分组和盲法是高质量研究的关键，大部分试验未描述是否采用分配隐藏和盲法，提示在目前的临床试验中还未被普遍重视。

3.2 有效性分析

所有纳入试验都观察了神经功能缺损改善情况，11个试验，共1542例资料提示阿加曲班能有效改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损，支持阿加曲班对急性缺血性卒中患者的益处。排除非多中心对照试验后的敏感性分析提示神经功能缺损改善的效果未发生改变。安慰剂对照组和实验对照组有6个研究报告了神经功能缺损改善有效率情况，虽然各个研究使用的神经功能缺损评定量表不一致，但是同质性好(I2=17%)，且其中2个多中心安慰剂对照试验的方法学质量较高，实施了随机、双模拟和双盲，故结果较可靠。奥扎格雷对照组有2个研究报告了神经功能缺损改善有效率情况，两个研究均采用SSS量表评定神经功能缺损改善情况，虽然两个研究对照组奥扎格雷的剂量不一样，但是同质性好(I2=0%)，显示阿加曲班组神经功能改善优于奥扎格雷组，其中朱晓冬的研究为多中心随机、双盲和双模拟试验，方法学质量较高，故结果应较为可靠，但该研究为医药企业资助研究，可能会存在发表性偏倚。阿司匹林对照组有2个研究报告了神经功能缺损改善有效率情况，两研究间无异质(I2=0%)，显示阿加曲班组神经功能改善优于阿司匹林组。

RebeccaM.Sugg研究［19］发现低剂量的阿加曲班联合rtPA治疗急性缺血性脑卒中可能是安全的，并且使用TCD监测血管再通情况发现阿加曲班联合rtPA较单用rtPA作用更迅速、血管再通更完全。Tetsuo Yamashita研究［20］发现阿加曲班能提高急性缺血性脑卒中患者半影区脑血流。但是上述研究为非随机对照试验，且试验例数较少，故证据级别较低，结论的真实性和可靠性较差，需要进行大规模随机双盲对照试验来进一步验证。

SHOTAI KOBAYASHI 研究［10］发现发病早期(48h内)进行抗凝治疗，患者的总体改善更显著更有意义。只有一个研究，不能据此得出早期抗凝治疗对急性缺血性卒中有效的结论。尚需更多的高质量研究提供更加可靠的证据对其疗效予以证实。薛蓉研究发现阿加曲班治疗［18］急性进展性脑梗死有良好的效果，安全性高，尤其是合并大动脉狭窄及后循环缺血更为显著。有待于或值得进行多中心、大规模、随机双盲、对照试验进一步验证。

3.3 安全性分析

颅内出血和全身性出血是该系统评价观察的主要不良反应。只有2个研究发现有颅内出血病例，对这两个研究进行Meta分析发现，治疗组和对照组比较差异无统计学意义。4个研究报告了全身性出血的不良反应(如:皮下紫癜、牙龈出血、肉眼血尿、消化道出血)，分析后发现治疗组和对照组比较差异无统计学意义。说明阿加曲班能提供安全的抗凝作用。

随访期末(至少3个月)的病死率是本系统评价的主要疗效判定指标。3个试验对患者随访3个月，但只有Marian P.LaMonte的研究观察随访期末(至少3个月)的病死率，故对远期疗效尚不能得出有力结论，需要进行大规模随机双盲对照试验来进一步验证。

3.4 本系统评价的局限性

目前评价阿加曲班治疗急性脑梗死的随机对照临床试验较少，多数研究的方法学质量不高，无一篇达到A级，致使结论的论证强度受到一定程度的限制。纳入的所有研究均未描述随机方法、均未进行或提到分配隐藏，缺乏超过3个月的较长期随访，病死率、复发率、不良反应等报道较少，均未报道住院费用等经济学指标。本系统评价所用资料除1篇为会议记录(准备发表)外均为已发表文献，缺乏灰色文献，如专题报道、阴性结果的资料、政府报告和其他传统或非传统文献来源的证据。4个研究为研究机构和企业合作的科研项目，可能会受经济利益驱动而造成发表性偏倚。

3.5 对未来研究的启示

尚无充分证据支持阿加曲班能有效减少脑梗死患者的远期死亡率和脑梗死复发率，阿加曲班有改善脑梗死急性期神经功能损害的趋势，且相对安全。有必要继续开展高质量、大样本的随机对照试验以获得更可靠的证据。因此，今后的研究要从扩大样本量、严格随机分组、进行随机方案的隐藏、尽可能采用盲法，延长随访时间，采用意向性分析方法，选用对患者更有意义的指标如病死率、复发率、血管再通率、治愈率、不良反应发生率等，来进一步验证其疗效与安全性，以获取最佳证据。

4 结论

(1)阿加曲班能有效改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损和日常生活能力，降低致残率。(2)阿加曲班用于治疗急性缺血性脑卒中是安全的。(3)纳入研究证据强度有一定的局限，需要更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验进一步验证结论。(4)阿加曲班对对远期死亡、复发的疗效尚需进一步研究。

［1］ Hammwohner M，Goette A.Will warfarin soon be passe?New approaches to stroke prevention in atrial fibrillation［J］.Cardiovasc Pharmacol，2008，52(1):18 －27.

［2］ Nagasawa H，Fukutake K，Hada M，et al.Phase one study of synthetic antithrombin agent(MD-805):Single and multiple administration Studies［J］.Jpn J Clin Pharmacol，1981，12:359 －375.

［3］ Higgins JPT，Altman DG(editors).Chapter 8:Assessing risk of bias in includedstudies.In:Higgins JPT，Green S(editors).Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.0(updated February 2008)［M］.The Cochrane Collaboration，2008.A-vailable from www.Cochrane-Handbook.Org.

［4］ Taixiang W，Guanjian L.What about the concepts，design，practice and report of allocation concealment and blinding exactly［J］?Chin J Evid-Based Med，2007，7(3):203 －207.

［5］ Tazaki Y，Kobayashi S，Togi H，et al.Clinical usefulness of antithrombin agent MD-805 in acute cerebral thrombosis-Comparative study in a ulti-institutional double-blind placebo trial［J］.Igaku No Ayumi，1992，161:887 －907.

［6］ Yonekawa Y，Handa H，Okamoto S，et al.Treatment of cerebral infarction in the acute stage with synthetic antithrombin MD-805:a multicenter clinical study，Nippon geka hokan［J］.Archiv fur Japan ische Chirurgie，1986，55(5):711 －726.

［7］ Ishibashi H，Orikasa S，Tamura K.High-dose argatroban dramatically improves neurological outcomes in patients with severe symptom after cerebral infarction［J］.Therap Res，2010，31(3):415 －420.

［8］ Kario K，Kodama K，Koide M，et al.Thrombin inhibition in the acute phase of ischaemic stroke using argatroban［J］.Blood Coagul Fibrinol，1995，6(5):423 －427.

［9］ LaMonte MP，Nash ML，Wang DZ，et al.Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke(ARGIS-1):a randomized，placebo － controlled safety study［J］.Stroke，2004，35(7):1677 －1682.

［10］ Kobayashi S，Tazaki Y.Effect of the thrombin inhibitor argatroban in acute cerebral thrombosis［J］.Semi Thromb Hemost，1997，23(6):531－534.

［11］ 李 华，于国平.阿加曲班联合疏血通治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性观察［J］.中国现代药物应用，2007，1(5):30－31

［12］ 张淑峰，李海霞，许 莹.阿加曲班治疗进展性脑梗死的疗效观察［J］. 中国医药创新，2009，6(3):77－78

［13］ 张淑峰，李海霞，邓巍巍.阿加曲班治疗脑梗死及对血流动力学影响的临床研究［J］.药物与临床，2009，(12):69－70.

［14］ 朱晓冬，王景华，程 焱.阿加曲班治疗急性脑梗死的有效性和安全性研究［J］.天津医药，2006，34(6):376－378.

［15］ 朱远群.阿加曲班联合脑保护治疗急性脑梗死临床观察［J］.中国医药指南，2010，8(13):111 －112.

［16］ 朱远群，余军红.阿加曲班治疗急性脑梗死58例临床分析［J］.内科，2010，5(3):267 －269.

［17］ Song YM，Jeong SW，Bae HJ，et al.Argatroban treatment in acute ischemic stroke:Multicenter，Randomized，aspirin-controlled study［J］.J Korean Neurol Assoc，2004，8(22):302 －308.

［18］ 薛 蓉，赵 伟.阿加曲班治疗急性进展性脑梗死的临床研究［J］.第十二届全国神经病学学术会议，2010.

［19］ Sugg RM，Pary JK，Uchino K，et al.Argatroban tPA stroke study:Study design and results in the first treated cohort［J］.Arch Neurol，2006，63(8):1057 －1062.

［20］ Yamashita T，Hayashida O，Nagamitsu T，et al.The regional cerebral blood flow amelioration of argatroban in the acute stage of cerebral thrombosis［J］.Keio JMed，2000，49(1):141 －144.