氯吡格雷联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作疗效观察

张太平

短暂脑缺血发作(TIA)是完全性脑卒中的重要危险因素，未经治疗的TIA约有30%以上患者以后发展为脑梗死。TIA频繁发作者在48 h内发生缺血性卒中的几率可达50%，在TIA之后的第1年内发生脑卒中的危险性高达12%-13%［1］。病机制为动脉粥样硬化基础上发生微血管栓塞或血流动力学异常造成的局部脑缺血。笔者收集2007年1月至2010年9月采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗频繁发作的TIA患者50例，与单用阿司匹林治疗的46例对照组进行对比研究，以观察其临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 96例均为2007年1月至2010年9月院住院患者，诊断符合全国第4届脑血管病会议制订的诊断标准，并除外出血性疾病、消化性溃疡、血小板减少症、严重肝功能不全等。96例患者中，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组50例，男28例，女22例;年龄50～75岁，平均年龄(69.32±6.14)岁。颈动脉系统TIA 30例(单眼一过性黑朦10例，偏瘫20例，感觉障碍11例，短暂性失语6例)，椎基动脉系统20例(跌倒发作5例，眩晕9例，共济失调5例，交叉性瘫痪3例)。发作频率≤2次/d 32例，＞2次/d18例，TIA发作持续时间≤1 h 38例，＞1 h12例，全部病例行头颅CT检查，42例无异常，8例示非责任病灶的腔隙性脑梗死。其中伴有高血压史28例，糖尿病史16例，冠心病史12例，高脂血症史25例。对照组46例，男 34例，女12例，年龄53～78岁，平均年龄(69.23±9.52)岁。颈动脉系统TIA31例(偏瘫26例，单眼一过性黑朦8例，感觉障碍15例，短暂性失语3例)，椎基动脉系统TIA 15例(眩晕10例，猝倒发作3例，共济失调4例，交叉性瘫痪3例)。发作频率≤2次/d 33例，＞2次/d 13例，TIA发作持续时间≤1 h 35例，＞1 h 11例。全部病例行头颅CT检查，41例无异常，5例示非责任病灶的腔隙性脑梗死。其中伴有高血压史25例，糖尿病史12例，冠心病史11例，高脂血症史17例。治疗组与对照组年龄、性别经统计学分析差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 治疗组阿司匹林0.15 g，1次/d，氯吡格雷(波立维)75 mg口服，1次/d。治疗前后所有病例均测定血小板计数(PLT)及血凝。对照组应用阿司匹林0.15 g，1次/d。治疗前后抽血查PLT及血凝。2组持续6个月，并对有高血压病、糖尿病、高脂血症者予以相应治疗，避免使用其他抗栓剂、抗凝药及抗血小板药。两组同时应用中药活血化瘀改善脑循环治疗。

1.3 观察指标及疗效评定有效 ①治疗后TIA发作在15 d内控制随访半年无复发。②无效：治疗后至随访半年期间TIA发作有反复。③恶化：发展为脑梗死。

1.4 统计学处理 所有数据经SPSS 11.0软件处理。计数资料组间比较用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，2组间比较用t检验。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 阿司匹林联合氯吡格雷治疗组50例TIA发作完全控制42例，有效率84%，无效5例，占0.1%，3例(0.06%)发展为脑梗死。对照组46例TIA发作完全控制25例，有效率56.25%，无效9例，占19.56%，发展为脑梗死12例，占26%。

2.2 血小板的变化 氯吡格雷联合阿司匹林组PLT治疗前184.56±35.92，治疗后186.92±48.89;阿司匹林组PLT治疗前208.20±73.28，治疗后198.65±68.00。治疗后两组监测PLT，治疗组与对照组血小板变化均无明显差异(P＞0.05)。

2.3 两组凝血指标比较 两组治疗前后凝血指标(PT，TT，APTT，Fib，INR)比较，差异均无计学意义。

表1

2.4 不良反应与安全性 治疗期间，治疗组出现皮肤瘀点3例，轻度牙龈出血2例，胃肠道反应4例，对照组出现胃肠道反应2例，均未行特殊处理，坚持完成治疗。

3 讨论

短暂性脑缺血发作(TIA)是指脑血管病变引起短暂性局灶性脑功能缺失或视网膜功能障碍，临床症状一般持续10～20 min，多在1 h内缓解，最长不超过24 h，不遗留神经功能缺损症状［1］。病因目前尚不完全清楚，目前认为微栓塞、脑血管痉挛、血液成分及血流动力学改变等与TIA的发生有密切关系，尤其微栓塞学说更具有重要地位。应用抗血小板法预防和治疗TIA发作早已得到公认［2］。抗血小板聚集药物目前使用较多的是阿司匹林和氯吡格雷。美国神经科协会(AAN)和美国卒中协会(ASA)卒中指南联合编写委员会于2002年8月出版的急性缺血性卒中抗凝及抗血小板药物指南指出：抗血小板药物可以：①降低卒中死亡率。②降低早期卒中的复发率。③减少卒中伴发的心脏并发症。并建议在卒中发病后的48 h内常规使用抗血小板药物阿司匹林，其疗效确切、不良反应轻、价格低廉。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶以阻断TXA2的生成达到抗血小板作用，但不能抑制血小板在损伤血管内皮的黏附和增加PGI2的含量，且有30%～40%的患者对阿司匹林无反应(阿司匹林抵抗)［3，4］。2005年AHA/ASA 更新的缺血性卒中急性期治疗指南推荐：绝大部分的缺血性卒中患者应在脑卒中发作24～48 h内给予阿司匹林治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。但在服用阿司匹林的患者中仍有缺血性卒中发生，在缺血事件高危患者氯吡格雷与阿司匹林比较中，对于最近有缺血性卒中，与阿司匹林相比，氯吡格雷能使主要转归指标(缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡)的相对危险度降低8.7%(P=0.043)［5］。因此，氯吡格雷在缺血事件高危患者中的二级预防效果优于阿司匹林。氯吡格雷的活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种嘌呤性二磷酸腺(ADP)受体(P-YAC)结合(减少ADP结合位点但不影响受体的亲和力)，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进cAMP依赖的、PGE1刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体(GPⅡb/Ⅲa)活化，进而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷可降低血小板选择蛋白(Pselectin，CD62，一种血小板脱颗粒的标志物)的表达，表明其可抑制血小板的活化。波立维还能通过阻断由ADP引起的血小板活化的增加，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。因此从作用机制上分析，两药合用可以弥补单用阿司匹林的不足，加强抗血小板凝集。

本资料结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组有效率84%(42/50)，而对照组有效率56.25%(25/46)，两组有效率比较P＜0.001，差异有统计学意义。治疗组3例发展为脑梗死，而对照组12例恶化为脑梗死，说明氯吡格雷联合阿司匹林治疗组对控制发作及预防复发，防止其恶化成脑梗死均有明显疗效。其治疗前后PLT及血凝均无明显变化，氯吡格雷继续口服治疗，无明显内出血现象，安全可靠。对短期内反复发作的TIA，应做为神经科急症进行积极处理，在常规治疗基础上采用联合氯吡格雷联合阿司匹林治疗，疗效显著，不良反应小，可考虑临床推广应用。

［1］贾建平．神经病学．第6版．人民卫生出版社，2010，11：173．

［2］中华神经科学会．中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点. 中华神经科杂志，1996，29：379．

［3］贺竞敏，宁景春.奥扎格雷与阿斯匹林联合治疗进展型脑梗死48例疗效观察.现代医药卫生杂志，2006，22：1635．

［4］张颖冬．阿司匹林防治缺血性脑血管病中的阿司匹林抵抗.临床神经病学杂志，2005，18：161．

［5］黄勇．氯吡格雷与阿司匹林治疗脑梗死的疗效观察.中国实用神经疾病杂志，2009，12(24)．