加味六味地黄汤对3～4期慢性肾脏病患者微炎症状态的影响

康 雷，黄仁发，向少伟，龙 韵

(1.北京中医药大学东直门医院门诊办公室，北京 100700;2.广西中医学院附属瑞康医院肾内科，南宁 530011)

加味六味地黄汤对3～4期慢性肾脏病患者微炎症状态的影响

康 雷1，黄仁发2△，向少伟1，龙 韵1

(1.北京中医药大学东直门医院门诊办公室，北京 100700;2.广西中医学院附属瑞康医院肾内科，南宁 530011)

目的:观察加味六味地黄汤对3～4期慢性肾脏病(CKD)患者微炎症状态的影响。方法:将64名病人随机分为治疗组和对照组，对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用加味六味地黄汤。结果:2组治疗前患者的年龄、性别、病程、基础疾病无差异(P＞0.05)，2组治疗前患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP、TC、TG和 LDLC差异无统计学意义(P＞0.05);与对照组比较，治疗组治疗后 IL-6、TNF-α、hsCRP、TC、TG和 LDL-C水平降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。结论:加味六味地黄汤能有效地CKD患者的微炎症状态，其机制可能与调节脂质代谢有关。

慢性肾脏病;加味六味地黄汤;肾纤维化;微炎症状态

慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)患者因血脂代谢异常、营养不良和感染等原因，体内存在轻微的、低浓度的炎症反应状态，即微炎症状态［1］。近年来，广大肾脏病学者认识到，微炎症状态是CKD进展的重要机制之一，可严重影响CKD患者的预后。我们既往的研究发现［2］，加味六味地黄汤(怡肾汤)能有效减少蛋白尿、改善肾功能、提高机体免疫功能。本研究中，我们将进一步观察了加味六味地黄汤对CKD患者的血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、超敏-C反应蛋白(hsCRP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的影响，进一步以微炎症状态为切入点探讨加味六味地黄汤抗肾纤维化的机制。

1 资料与方法

1.1临床资料

所有64例患者均系2008年10月至2011年1月在我科住院的病人，随机分成对照组和治疗组，所有病例均经尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血常规、尿常规、24h尿蛋白定量、电解质、肾脏B超等检查，并计算肌酐清除率(CCr)明确患者的 CKD分期。对照组30例，其中男14例，女20例，平均年龄42岁±7.45岁，慢性肾小球肾炎18例，良性肾小动脉硬化症5例，糖尿病肾病3例，狼疮性肾炎1例，多囊肾1例，处于慢性肾脏病 CKD3期18例，处于CKD 4期12例;治疗组34例，其中男16例，女18例，平均年龄43岁 ±8.13岁，慢性肾小球肾炎20例，良性肾小动脉硬化症6例，糖尿病肾病4例，狼疮性肾炎3例，多囊肾1例，处于CKD 3期19例，处于CKD 4期15例，所有患者在性别、年龄、基础疾病、CKD分期各项相比较差异无统计学意义 (P＞0.05)，组间均衡具有可比性。

1.2 临床资料

1.2.1 诊断标准 分期按美国肾脏基金会制定的 CKD 指南［3］。

1.2.2 纳入标准 按以上标准诊断的CKD3～4期年龄在20岁 ～60岁非透析患者，感染、酸中毒、电解质紊乱、高血压等得到有效控制，且无肝硬化和其他器官功能衰竭的患者，有较好的依从性，能完成本临床研究并签知情同意书。

1.2.3 排除病例标准 未能控制的感染和高血压、妊娠、已进入尿毒症期行替代治疗者和有肝硬化、其他器官功能衰竭者以及依从性差、无法合作者如精神病患者。

1.3 治疗方法

2组均采用低盐低磷优质低蛋白饮食、口服金水宝胶囊(0.99g，3次/d)护肾、尿毒清颗粒(5g，3次/d，睡前加服10g)排毒、纠正贫血和水电解质酸碱失衡等，如水肿明显则用利尿药，血压高者严格控制血压;治疗组在此基础上加用加味六味地黄汤(又名怡肾汤:熟地 10g，山茱萸 10g，淮山 15g，泽泻12g，丹皮 10g，茯苓 12g，大黄 10g，桂枝 6g，荆芥6g)，每日1剂，水煎服，分2次服，3个月为1个疗程。

1.4 检测指标及方法

观察治疗前后患者IL-6、TNF-α、ESR和 CRP的变化，并测检肝功能和心电图等安全性指标。ELISA法测定 IL-6、TNF-α，具体方法按抗人 IL-6 ELISA kit、抗人 TNF-αELISA kit步骤进行。全自动生化仪检测2组患者血清 hsCRP、TC、TG和 LDL-C水平。

1.5 统计方法

2 结果

2.1 加味六味地黄汤对CKD患者血清IL-6、TNF-α、hsCRP 的影响

表1显示，2组治疗前 IL-6、TNF-α、CRP比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，表明组间均衡并具有可比性;与治疗前相比较，治疗组治疗后患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP 下降，差异均有统计学意义(P ＜ 0.01)，而对照组患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP虽有所下降，但差异无统计学意义(P＞0.05);2组治疗后组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 怡肾汤对CKD患者血清TC、TG和LDL-C的影响(n，±s，mmol/L)

表1 怡肾汤对CKD患者血清TC、TG和LDL-C的影响(n，±s，mmol/L)

注:与治疗前比较:*P＜0.05;与治疗前比较:＊＊P＜0.01;与对照组比较:△P＜0.05

组别 例数TC TG LDL-c治疗组 34 治疗前7.58±1.47 2.79±0.48 4.43±0.56治疗后 4.68 ±1.05＊＊△ 1.72 ±0.15＊＊△ 2.83 ±0.15＊＊△对照组 30 治疗前 7.96±1.56 2.83±0.46 4.83±0.40治疗后7.63±1.11 2.54±0.39 3.91±0.38

2.2 加味六味地黄汤对CKD患者 TC、TG和LDL-C的影响

表2显示，2组治疗前 TC、TG和 LDL-C比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，表明组间均衡并具有可比性;与治疗前相比较，治疗组治疗后患者血清TC、TG和LDL-C下降，差异均有统计学意义(P＜0.01)，而对照组患者的血清TC、TG和 LDL-C虽有所下降，但差异无统计学意义(P＞0.05);2组治疗后组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 怡肾汤对慢性肾脏病患者血清 IL-6、TNF-α、hsCRP的影响(n，±s)

表2 怡肾汤对慢性肾脏病患者血清 IL-6、TNF-α、hsCRP的影响(n，±s)

注:与治疗前比较:*P＜0.05;与治疗前比较:＊＊P＜0.01;与对照组比较:△P＜0.05

组别 例数 IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) CRP(g/L)治疗组 34 治疗前123.21±63.32 130.46±18.15 13.06±6.78治疗后 88.56±21.35＊＊△ 118.16±13.32＊＊△ 7.82±4.47＊＊△对照组 30 治疗前 126.61±45.08 134.28±17.56 12.67±7.02治疗后118.21±26.23 128.31±14.25 11.56±6.89

2.4 副作用

2组肝功能、心电图等安全性指标未见明显变化，治疗过程中无副作用出现。

3 讨论

最初的研究认为，终末期肾病患者循环中前炎症介质和急性时相蛋白水平升高，提示这类患者存在慢性炎症反应，从而提出微炎症状态的概念［4］。之后大量的研究证实，微炎症状态的产生可能与患者体内长期存在的高浓度毒素、高容量负荷刺激炎症细胞如单核巨噬细胞活化有关［5］。血脂异常也是CRF患者炎症持续存在的原因之一［6］，且随着肾功能的下降，反映微炎症状态的指标如血清血浆IL-6、CRP水平越高［7］。国内外的研究表明，微炎症状态不仅是CKD患者营养不良、心血管事件、动脉粥样硬化等并发症的独立危险因素，而且能形成恶性循环，促进肾功能的进一步恶化［8～10］。近年来的研究认识到［11］，微炎症状态不仅见于终末期肾病透析患者，而且也参与了非透析 CKD患者的发生发展，因此微炎症状态有望作为治疗 CKD、延缓肾衰竭进程的一个新的靶点。

遗憾的是，尽管已有的研究表明［12］，ACEI和ARB、他汀类、抗氧化剂、左卡尼丁等提高透析液质量及改善透析膜的生物相容性等干预措施可减轻微炎症状态，延缓肾衰竭的进展，但目前尚未研发出针对微炎症状态的特异性药物。值得注意的是，中医学认识到肾病微炎症状态主要以微观表现为主，病情逐渐进展到一定程度才会出现明显的临床症状，但按照中医理论进行辨证可能找到病变的端倪。因此，对于肾病微炎症状态的认识和治疗并不能脱离常规，益肾扶正是治疗微炎症状态的根本，清利活血是治疗关键，在患者未出现炎症的明显症状前进行早期干预，符合中医学“治未病”的传统理论［13］。我们的文献研究结果与上述观点相类似。因此在本研究中，我们观察了加味六味地黄汤对3～4期CKD患者微炎症状态的影响。

加味六味地黄汤(又名怡肾汤)是在六味地黄汤基础上加荆芥、桂枝、大黄而形成，方意取六味地黄汤补肾扶正，荆芥发汗使毒从表而解，桂枝通阳利水，大黄泻体内之浊毒兼有活血化瘀之功。我们的研究结果表明，加味六味地黄汤可显著降低3～4期CKD患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP水平，提示加味六味地黄汤可有效干预CKD患者的微炎症状态。而我们的进一步研究表明，加味六味地黄汤可显著降低患者TC、TG和LDL-C水平，提示加味六味地黄汤可能通过调节血脂代谢发挥抗微炎症作用。国内学者研究结果表明［14］，大黄延缓肾衰竭的机制可能与具有减轻尿毒症非透析患者微炎症的作用有关。而另有研究表明［15］，降浊颗粒通过干预慢性肾衰竭模型的微炎症状态发挥肾保护作用。因此我们认为，加味六味地黄汤的抗肾纤维化、延缓肾衰竭进程的机制可能与减轻微炎症状态有关，但其具体信号机制尚需进一步深入研究。

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The Effect of the JiaWeiLiuWeiDiHhuang Decoction on the Micro-inflammation State in Patients with 3-4 Stage Chronic Kidney Disease

KANG Lei1，HUANG Ren-fa2△，XIANG Shao-wei1，LONG Yun1
(1.The Affiliated Donfzhimen Hospital of Beijing University of TCM，Beijing100700，China;2.Department of Nephrology，the Affiliated RuiKang Hospital of Guangxi University of TCM，Nanning530011，China)

Objective:To observe the effect of the JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction on t the micro-inflammation state in patients with 3-4 stage chronic kidney disease．Methods:64 patients were randomly divided into two groups:treatment group and control group．The patients in control group were treated according to normal treatment．The patients in treatment group

JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction．Results:There is no difference in age，gender，disease time and basic disease between treatment group and control group(P＞0.05)．The differences were not statistically significant in serum IL-6，TNF-α，hsCRP，TC，TG and LDL-C level between two groups before treatment(P＞0.05)．And after treated by JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction，there is statistical significance in the IL-6，TNF-α，hsCRP，TC，TG and LDL-C level when compared with control group(P＜0.01)．Conclusion:JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction can improve the microinflammation state in patients with chronic kidney disease，its mechanism could be associated with mediating the lipoid metabolism．

chronic kidney disease;JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction;kidney fibrosis;micro-inflammation state

R285．6

B

1006-3250(2011)12-1354-02

2011-04-16

康 雷(1977-)，女，河南南阳人，主治医师，医学硕士，从事急慢性肾衰竭的机制研究。

△通讯作者:黄仁发(1972-)，男(侗族)，湖南怀化人，副主任医师，医学博士，从事急慢性肾衰竭的机制研究。