丹参注射液联合抗血栓药对58例急性冠脉综合征患者出血风险研究*

李昊娲，农一兵，林 谦△

(1．北京中医药大学，北京 100029;2．北京中医药大学附属东方医院，北京 100078)

丹参注射液联合抗血栓药对58例急性冠脉综合征患者出血风险研究*

李昊娲1，农一兵2，林 谦2△

(1．北京中医药大学，北京 100029;2．北京中医药大学附属东方医院，北京 100078)

目的:探讨丹参注射液联合抗血栓药对ACS患者的出血风险。方法:2组均给予阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素治疗，治疗组联合注射用丹参(冻干)0.4g;对照组联合桂哌齐特160mg，静脉点滴，7d。结果:①治疗组最大血小板聚集率(ADP和AA)治疗后较治疗前明显降低，治疗组较对照组治疗后最大血小板聚集率(ADP和AA)明显降低;②不良事件治疗组7例，对照组5例;其中出血事件治疗组3例，对照组2例。结论:本研究提示丹参注射液联合抗血栓西药对ACS患者未增加出血风险。

丹参注射液;急性冠脉综合征;出血风险

随着社会的发展，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)已经成为世界性的公共卫生问题。在冠心病ACS的治疗指南中，抗血栓药在没有禁忌的情况下是必须考虑使用的。丹参是活血化瘀的代表药物，是治疗胸痹心痛的要药。丹参注射液与抗血栓药在临床实践中常常联合使用，二者联合使用是否会增加患者的出血风险，是中西医结合研究者不能回避的现实问题。故本文意在对丹参注射液与抗血栓西药联合应用对急性冠脉综合征患者的出血风险进行探讨研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 诊断标准 ST段抬高型心肌梗死采用ACC/AHA 2004、非ST段抬高型心肌梗死及不稳定型心绞痛采用ACC/AHA 2007的诊断标准。血瘀证标准参考中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的《血瘀证诊断标准》，并结合冠心病患者的发病特点，对胸痛、舌质紫暗或有瘀斑、口唇及齿龈紫暗、舌下脉络曲张、脉涩或结代等血瘀症状和体征评分。

1.1.2 纳入、排除及剔除标准 纳入标准:①符合ACS诊断;②同意配合研究治疗;③未使用其他活血化瘀类中药及其制剂。排除标准:①明显出血倾向、严重肝肾功能衰竭、严重血液系统疾病、恶性肿瘤和精神病患者;②参加其他药物试验的患者;③使用其他活血化瘀类中药及其制剂;④对观察药物过敏患者。剔除标准:①纳入后发现不符合纳入标准者;②退出试验者;③依从性差患者。

1.1.3 病例来源 全部58例病例均为东方医院心内科2009年11月至2010年3月住院病人，剔除11例至外院行冠脉搭桥手术而退出试验者，共纳入统计病人总数47例，治疗组23例，男12例，女11例，年龄＜65岁9例，≥65岁14例，平均年龄67.04岁 ±15.01岁;对照组24例，男14例，女10例，年龄＜65岁10例，≥65岁14例，平均年龄62.92岁 ±13.19岁。2组在年龄、有无吸烟史、冠心病史、体重超重、血压升高、血糖升高、血脂异常等危险因素等方面经卡方检验无显著差异，具有可比性。

1.2 治疗方法

2组均给予“阿司匹林 +氢氯吡格雷 +低分子肝素钠”抗血栓治疗。在此基础上，治疗组联用注射用丹参(冻干，每支400mg，哈药集团中药二厂，批号091203)0.4g，对照组联用马来酸桂哌齐特(每支2ml:80mg，北京四环制药有限公司，批号20100115)160mg，分别加入250ml生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释后静脉点滴7d。针对原发病，2组酌情应用降压、降糖、调脂、抗感染等西药治疗。

1.3 观察方法

治疗前后分别检测血小板黏附率(PAdT)、ADP及AA诱导血小板聚集率(PAgT)、凝血酶原时间(PT)和部分活化的凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原含量(FIB);治疗前后进行血瘀证评分，并监测血、尿常规、肝肾功能、血脂、血糖，观察并记录药物不良反应。

1.4 疗效评定

中医症状疗效评定参照《中药新药临床研究指导原则》尼莫地平法:积分变化 n(%)=(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分 ×100%;显效:n≥70%;有效:30%≤n＜70%;无效:n＜30%。

1.5 统计学方法

所有数据使用 Microsoft的 ACCESS 2003数据库软件记录，并使用SPSS 17.0统计分析软件处理数据，计量资料采用2组比较的t检验，计数资料采用卡方分析。

2 结果

2.1 凝血相关指标结果

表1显示，治疗组血小板聚集率治疗后较治疗前有显著性差异，治疗组较对照组治疗后血小板聚集率有显著性差异。

表1 凝血相关指标

2.2 血瘀证积分

表2显示，2组治疗后较治疗前血瘀证积分均有显著性差异，组间比较无差异。

表2 血瘀证积分

2.3 治疗前后2组疗效比较

治疗组血瘀证改善有效22例，无效1例，总有效率95.7%;对照组血瘀证改善有效21例，无效3例，总有效率87.5%，说明丹参注射液对中医血瘀证的改善有明显作用。

2.4 不良事件及处理情况

治疗组共发生7例不良反应事件，其中出血事件3例，球结膜出血1例，手术穿刺点渗血1例，皮下瘀斑1例，各占4.35%;其他不良反应事件及终点事件共发生4例，室速1例，经胺碘酮治疗后好转;脑卒中2例，经对症治疗好转;心源性休克并发房颤1例。对照组共发生5例不良反应事件，手术穿刺点渗血1例，皮下瘀斑1例，各占4.17%。其他不良反应事件及终点事件共发生3例，频发室早、阵发室速1例，经胺碘酮治疗后好转;急性脑卒中1例，急性左心衰1例。

3 讨论

抗血栓药是防止血栓形成的一类药物，临床常用的是抗血小板药和抗凝药。在冠心病ACS的治疗指南中，阿司匹林 +氯吡格雷 +低分子肝素的“三联方案”已成为 ACS 的治疗常规［1、2］。

丹参是活血化瘀的代表药物，是治疗胸痹心痛的要药。丹参注射液是丹参的精提物，主要用于冠心病胸闷、心绞痛，是冠心病ACS的常用药物，多年的临床研究已经证实其有效性［3］。实验研究表明，丹参可以对抗花生四烯酸(AA)和二磷酸腺酐(ADP)诱导的血小板聚集［4］，可以作用于多种凝血酶原的因子［5］，可以促进纤维蛋白原溶解［6］，可以降低冠心病患者的血黏度［6］。丹参具有的多途径、多层次抗血栓作用是其治疗ACS的重要药理基础［7］。

常用的凝血相关指标中，血小板黏附率和血小板聚集性检查增高均提示血液高凝状态和血栓性疾病［8］，进而指导抗栓药物的应用以及作为抗血小板药物的监测时用。既往实验研究［9］结果显示，丹参可以影响家兔血液流变学、全血黏度低切和全血黏度高切均较正常对照组减低(P＜0.05)，对凝血功能中部分凝血活酶时间也较正常对照组延长(P＜0.05)，说明丹参可明显降低血小板聚集功能，具有预防血栓形成和血栓性疾病的作用，这与何桂英等［10］研究结果一致。临床研究结果［11］也表明，丹参注射液对改善血液流变学指标有显著影响，且无不良事件发生;而有试验［12］表明，桂哌齐特能改善患者的血液流变学指标，但少数有轻微不良反应。本研究中丹参组治疗后患者最大血小板聚集率(ADP或AA诱导)降低明显(P＜0.05)，较对照组最大血小板聚集率改变亦明显(P＜0.05)，与上述文献报道结果一致。2组 PT、APTT时间在治疗前后无明显差异，说明使用丹参注射液治疗后，凝血酶原时间和部分活化的凝血活酶时间改变不明显，从而保证了凝血系统的相对正常，未显示有出血风险的可能。但是总体凝血相关指标结果显示了丹参注射液能够抑制血小板聚集，且较对照组改善明显，从而起到更好的抗血栓作用，同时防止血栓危险事件的发生。

本试验中，丹参组发生3例出血事件(13.04%)，与使用丹参注射液的相关性可能有关。对照组发生2例出血事件(8.33%)，球结膜出血患者经停用阿司匹林后缓解，说明阿司匹林引起出血事件的可能性相对明显，这与 CURE［13］研究结果一致。经过小样本量的研究，丹参注射液与抗血栓西药联合使用对于治疗ACS患者具有一定安全性，其引发出血不良事件的发生率较低，临床上已得到证实。但由于患者本身的差异性较大，应进一步扩大样本量，以更加准确地评价二者联合使用的安全性。

［1］ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With STElevation Myocardial Infarction.J Am Coll Cardiol，2004，44:671-719．

［2］ACC/AHA 2002 GuidelineUpdatefortheManagementof Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction．J Am Coll Cardiol，2002，40:366-374．

［3］李可建．丹参制剂治疗不稳定型心绞痛随机对照试验的系统评价研究［J］．光明中医，2007，22(2):37-40．

［4］吁文贵．乙酰丹参酚酸对血小板功能的影响［J］．药学学报，1994，29(6):412．

［5］顾杨洪．丹参和丹参素对牛内皮细胞抗凝和纤溶功能的影响［J］．上海第二医科大学学报，1990，10(3):208．

［6］邓世周．丹参对31例冠心病患者血液流变学的观察［J］．新中医，1994，26(1):59．

［7］沈映君．中药药理学［M］．北京:人民卫生出版社，2000:661-674．

［8］陈韵岱，骆景光．血小板功能实验室检测方法研究进展［J］．中国介入心脏病学杂志，2007，15(1):47-49．

［9］朱秉智，骆金华，秦建伟，等．丹参对兔血液流变性、血小板及凝血功能影响的实验研究［J］．南京医科大学学报，2001，21(2):170-171．

［10］何桂英，刘新宏，王亚丽．复方丹参滴丸对冠心病患者血液流变学的影响［J］．中草药，1999，30(3):211-212．

［11］康大庆，周大明，陈伟奇，等．凯西莱联合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎临床观察［J］．中华医学写作杂志，2003，10(24):2184-2185．

［12］张秀芳，蒋亚斌．桂哌奇特治疗不稳定型心绞痛的疗效及对血液流变学的影响［J］．中国现代医生，2009，47(1):15-16．

［13］Peters RJ，Mehta SR，Fox KA．Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:observations from the Clopidogrelin Unstable angina to prevent Recurrent Events(CURE)study．Circulation，2003，108(14):1682-7．

Study on Bleeding Risk of Salvia Injection and Antithrombotic Drugs in 58 Patients with Acute Coronary Syndrome

LI Hao-wa1，NONG Yi-bing，LI Qian2△
(1Ph．D in Beijing University of Chinese Medicine，No.11north third ring road，100029;2Beijing University of Chinese Medicine Subsidiary Dongfang Hospital，No.6，No.1，Fang Xingyuan，Fengtai District，100078)

Objective:Discussion the effect of Salvia injection in combination with western medicine on the bleeding risk in patients with acute coronary syndrome(ACS)．Methods:Both groups use aspirin+clopidogrel+low molecular heparin for antithrombotic therapy．The treatment group add Danshen injection(lyophilized)0.4g intravenously;Control group with cinepazide 160mg intravenously，qd，7d．Result:①In the treatment group，the maximum platelet aggregation rate(ADP and AA)after treatment decreased significantly;and the treatment group compared with the control group after treatment，the maximum platelet aggregation rate(ADP and AA)decreased significantly．② The incidence of adverse events:The treatment group are 7 cases while the control group are 5 cases;in which bleeding event the treatment group are 3 cases，while the control group are 2 cases．Conclusion:It indicates that using Salvia injection and antithrombotic drugs in patients with ACS didn’t increase the bleeding risk．

Danshen Injection;Acute Coronary Syndrome(ACS);Bleeding Risk

R285．6

B

1006-3250(2011)10-1112-02

首都医学科技发展基金项目(SF-2007-III-07)

book=1117,ebook=186

2011-02-11

李昊娲(1985-)，女，北京人，在读博士，从事中西医结合治疗心血管病临床与研究。

△通讯作者:林 谦，北京市丰台区芳星园一区6号，100078，Tel:010-67689611，E-mail:linqian62@126．com。