狂犬病潜伏期及病例暴露后生存与风险变化的Cox回归分析

孙建伟,陈豪敏,许汴利

狂犬病潜伏期及病例暴露后生存与风险变化的Cox回归分析

孙建伟,陈豪敏,许汴利

目的分析和探讨狂犬病潜伏期及病例暴露后生存与风险随时间变化的特点。方法对2004-2009年河南省狂犬病病例进行流行病学调查,用SPSS15.0建立数据库,进行Cox回归等统计分析。结果狂犬病潜伏期为正偏态分布,调查显示平均潜伏期为60 d。病例暴露后总的生存率变化趋势是,40 d时病例累计生存率约为50%,60 d时累计生存率约为35%,80 d时累计生存率约为10%,120 d时的累计生存率几近为零。累计风险量随暴露后时间逐渐增高,120 d时达到风险高峰,之后形成一风险平台。暴露后60 d以内男性病例累计生存率要高于女性病例,60 d以后则低于女性。个案调查资料分析结果显示,在暴露后50 d以内,男性累计生存率均高于女性,且30 d以内差异有显著性(P＜0.05)。50 d之后,男性累积生存率逐渐低于女性,第70 d时差异有显著性(P＜0.05)。结论狂犬病潜伏期为正偏态分布,病例暴露后120 d时发病累积风险达到最高,且60 d内女性发病风险高于男性。

狂犬病;潜伏期;生存率;风险量;Cox回归

狂犬病在全球广泛流行,每年至少有5.5万人发病死亡,是迄今为止人类病死率最高的疾病[1]。狂犬病潜伏期是病例暴露起至发病这段时间,其长短变化幅度很大,短者数天,长者数年。暴露后规范的预防处置可大大降低狂犬病暴露着的发病风险[2]。为深入研究狂犬病潜伏期,探索病例暴露后生存与风险随时间变化的规律,为狂犬病理论研究和预防控制提供支持,本文对有关狂犬病个案调查资料进行了分析和研究。

1 材料与方法

1.1 资料 本文材料来自河南省2004-2009年狂犬病病例的流行病学调查,对其中468例符合研究目的的个案进行分析。调查表采用全国狂犬病监测方案病例个案调查表,调查内容主要包括潜伏期、性别、年龄、职业、暴露方式、暴露程度、暴露部位等18个项目。

1.2 研究方法 用SPSS15.0建立数据库并进行统计分析。用Cox回归对潜伏期数据及病例暴露后累计生存率和风险量变化进行分析。在Cox回归分析中,以潜伏期(d)为“生存时间”,以“病死”为事件唯一结局,以个案调查中性别、年龄、职业、暴露方式、暴露程度、出血与否、暴露部位、伤口处理、处理地点、是否挤压排血、是否冲洗伤口、是否伤口消毒、是否接种疫苗、肇事动物管理、肇事动物状态、动物伤人原因16个因素为自变量,进行生存回归分析,探索病例暴露后生存与发病风险的动态变化。

2 结 果

2.1 潜伏期及其分布 潜伏期最短为4d,最长为2465天(6年9个月),平均潜伏期(中位数)为60d。第25及75百分位数分别为38d、120d,1年内发病的占到90.5%。狂犬病潜伏期呈正偏态分布,其偏度为5.047、峰度为31.099,进行常用对数转换后,分布近似于正态分布,其偏度为 0.727、峰度为0.792,虽已较转换前更接近正态分布,但经单样本K-S正态性检验(Z=2.054,P=0.000),仍不服从统计学意义上的正态分布。潜伏期转换前后频数分布及正态性Q-Q分布见图1、图2。

图1 狂犬病潜伏期频数分布及正态性Q-Q图Fig.1 Graph of frequency distribution amd normality Q-Q test on human rabies incubation period

2.2 病例暴露后生存与风险变化 利用Cox回归生存分析,对病例暴露后生存与发病变化进行探索,可以估计或预测人群暴露后累计生存率、累计风险量变化趋势。病例暴露后总的生存率变化趋势是,40 d时病例累计生存率约为50%,60 d时累计生存率约为35%,80 d时累计生存率约为10%,120 d时的累计生存率几近为零。累计风险量随暴露后时间逐渐增高,120 d达到风险高峰,之后形成一风险平台。暴露后60 d以内男性病例累计生存率要高于女性病例,60 d以后则低于女性,即暴露后60 d内女性病例累计风险量高于男性病例,60 d后则低于男性病例。见图3、图4。

图2 常用对数转换后的狂犬病潜伏期时间分布及正态性Q-Q图Fig.2 Graph of frequency distribution amd normality Q-Q test on human rabies incubation period after transformation by common logarithm

对468份个案分性别进行暴露后累积生存率分析,结果显示,在暴露后 50 d以内,男性累计生存率均高于女性,且30 d以内差异有显著性。50天之后,男性累积生存率逐渐低于女性,第70 d时差异有显著性。和上述模型预测结果相比相差10 d左右。可见,该模型能较为准确地预测暴露后生存率与风险量变化的一般规律或趋势。见表1。

3 讨 论

表1 病例分性别暴露后不同时间生存情况分析Table 1 The survival rate dynamics after exposure to human rabies by sex

一种疾病潜伏期的数据分布,取决于人群暴露后发病风险的动态变化。通常,这里有三种情况,一是暴露后发病风险快速升高,随后缓慢下降,这种情况下潜伏期呈正偏态分布;二是暴露后发病风险逐渐升高,到达高峰后又逐步下降,这种情况下潜伏期呈对称分布;三是暴露后发病风险持续在一较低水平一段时间,然后快速升高,达到高峰后又较快下降,这种情况下潜伏期呈负偏态分布。根据本研究中Cox回归模型所得暴露后狂犬病发病累积风险示意图,暴露后其发病风险是快速增高,然后维持一平台期,故狂犬病潜伏期应呈正偏态分布,这在本研究调查中得到证实。狂犬病潜伏期中位数相关报道略有差异,这与所用统计方法、数据质量、地区差异等多种原因有关[3-5]。狂犬病潜伏期总的来说取决于三个因素,一是暴露后进入机体的病毒数量与病毒毒力,二是暴露部位神经组织是否丰富及与中枢神经系统的距离,三是暴露者的免疫状况。第一个因素与肇事动物伤人时的状态(传染力)、暴露方式、暴露程度、伤口处理情况等密切相关。第二个因素与暴露部位、年龄等有关。第三个因素涉及两个方面,一是机体自身的免疫状态,与性别、年龄等有关;二是暴露后人工自动免疫(接种狂犬疫苗)与人工被动免疫(注射抗狂犬病免疫球蛋白)实施情况。暴露后病例性别的风险差异客观存在,且模型分析结果得到了很好的实际调查数据支持。发病风险性别差异的原因可能与所研究病例性别差异有关,也可能与对狂犬病毒抵抗力不同有关,这是需要进一步重点关注和研究的方向。Cox回归是半参数统计分析模型,对所关注数据分布类型没有严格限制和要求,通常较多地应用在慢性疾病生存状况研究中[6],在传染病及暴露后发病风险与生存状况研究中少有运用。在本文狂犬病病例暴露后生存与风险变化研究中,Cox回归得出了与实际调查分析基本一致的结论,表明Cox回归可以用于传染病暴露后发病风险变化的研究,且可以得出研究对象随时间变化的累计生存率与累计风险量关系图,直接、形象展示出研究者所关心的事件结局动态变化。

[1]WHO.WHO Expert consultation on rabies first report[R].Geneva,Switzerland,2004:12-15.

[2]中华人民共和国卫生部.狂犬病暴露预防处置工作规范[M].北京:卫生部,2009.

[3]唐青,李浩.中国狂犬病流行近况及相关因素分析[J].中华流行病学杂志,2005,26(3):223-224.

[4]孙立梅,吴文锋,许桂锋.138例狂犬病潜伏期特点及其影响因素研究[J].实用预防医学,2006,13(3):563-564.

[5]刘福强,郭绶衡,高立冬.1059例狂犬病个案分析及潜伏期影响因素研究[J].中国自然医学杂志,2008,10(4):263-268.

[6]孙振球.医学统计学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2007,256-268.

Incubation period and survival-hazard tendency after exposure to human rabies by Cox regression analysis

SUN Jian-wei,CHEN Hao-min,XU Bian-li
(Henan Provincial Center for Disease Control and Prevention,Zhengzhou450016,China)

The data of 468 human rabies cases from 2004 to 2009 in Henan Province were investigated and analyzed with SPSS15.0 in order to explore and analyze the incubation period and survival-hazard tendency after exposure of human rabies.The results showed that the data of rabies incubation period was positively skew distribution,and the median was sixty-day.The results of Cox model analysis were as follows:the tendency of hazard after exposure of female human rabies cases was higher than male cases within sixty-day,and the accumulated survival rate after exposure in 40thday was 50%and 35%in 60thday,10%in 80thday,and about zero in 120thday.The results of survey on 468 cases were as follows:the cumulative survival rate of male cases was higher than female cases within fifty-day after exposure,and was significant within thirty-day(P＜0.05).However,the rate was lower than female after 50thday,and was significant after 70thday(P＜0.05).In conclusion,the incidence hazard of female rabies after exposure is higher than male cases within sixty-day.Cox regression model is the best method for the analysis on variables of“survival time” .

human rabies;incubation period;survival rate;hazard rate;Cox regression

R181.2

A

1002-2694(2011)08-0734-04

河南省疾病预防控制中心,郑州 450016;

Email:sunruohan@163.com

2011-02-17;

2011-05-26