C肽对2型糖尿病视网膜病变的保护作用及机制

张东铭 钱 镭 付艳芹 辛雅萍 张苏河

1)郑州大学第二附属医院内分泌科 郑州 450014 2)上海市第一人民医院 上海 201620

生理情况下,C肽是与胰岛素等分子量分泌的多肽,以往一直被认为没有生物活性。近来国外研究发现C肽并不是胰岛素生物合成过程中的伴随产物,具有重要的生理功能[1]。Chakrabarti等[2]在糖尿病大鼠模型研究中发现,C肽治疗可以改善葡萄膜、视网膜的血流,但具体机制不祥。本课题组既往的研究发现[3],C肽对1型糖尿病患者红细胞膜ATP酶活性具有保护作用,但对2型糖尿病患者保护作用的研究较少见。本研究对C肽在2型糖尿病患者中是否具有糖尿病视网膜病变保护作用及其机制进行探讨。

1 材料与方法

1.1 标本采集 66例2型糖尿病均来自2005-11～2006-06我院住院患者。诊断标准按照1999年WHO专家委员会协商性报告。排除所有最近1个月内使用可能影响红细胞膜ATP酶的药物(洋地黄类、钙离子拮抗剂等)的患者。所有患者记录年龄、性别、BMI、病程等一般项目并测定血浆C肽浓度、糖化血红蛋白及空腹血糖。

1.2 试剂 红细胞膜A TP酶测定试剂盒及血浆一氧化氮测定试剂盒均购自南京建成生物工程公司。

1.3 方法 2型糖尿病患者红细胞膜ATP酶和血浆一氧化氮的测定均严格按照试剂盒操作,用徐氏法提取红细胞膜,紫外分光法测定膜蛋白浓度,酶比色法分别测定2型糖尿病患者红细胞膜ATP酶水平;利用硝酸还原酶比色法间接测定血浆一氧化氮含量。每一标本测定9次取平均值。2型糖尿病患者根据降糖治疗方法分为磺脲类降糖药组(sulfonylureas,SUs)和单纯胰岛素组(insulin,INS),SUs组39例,男19例,女 20例;平均年龄(59.13±10.14)岁;INS组27例,男16例,女11例;平均年龄(62.00±9.62)岁。依据糖尿病患者眼底结果对糖尿病患者进行糖尿病视网膜病变进行分期(糖尿病视网膜病变分期采用1984年全国眼科学术会议诊断标准)。

2 结果

2.1 2型糖尿病患者磺脲类降糖药组与单纯胰岛素组各项指标比较 见表1。

表1 SUs组与INS组指标比较 (±s)

表1 SUs组与INS组指标比较 (±s)

注:与SUs组相比,*P＜0.05

组别 n 血浆NO(μmol/L)红细胞膜ATP酶[μmoL(pi)/mg(prot)◦h-1]BMI(kg/m2)血浆C肽水平(mg/L)水平(mU/L)HbA 1c(%)瞬间血糖(mmol/L)病程(a)血浆胰岛素SUs组 39 47.97±24.71 5.24±1.46 27.14±3.12 1.75±0.86 24.21±7.34 8.89±1.43 8.91±3.30 4.54±2.60 INS组 27 33.92±15.29*3.03±0.98*26.58±3.62 1.23±0.69*22.87±6.25 8.41±1.19 8.57±3.23 11.63±5.56*

2.2 2型糖尿病患者红细胞膜ATP酶活性和血浆一氧化氮水平与其他指标相关性分析 见表2。

表2 T2DM红细胞膜ATP酶活性和血浆一氧化氮水平与其他指标的相关性分析

2.3 2型糖尿病视网膜病变与血浆C肽浓度的直线趋势分析 见表3。

表3 2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变分期与C肽浓度直线趋势分析

3 讨论

继往研究认为,2型糖尿病人体内的残余胰岛功能对于防治视网膜病变十分必要[4],残余胰岛功能就是指患者自身分泌胰岛素的能力。因此,对于2型糖尿病后期胰岛功能严重损伤的病人,注射外源性胰岛素即可替代胰岛功能。但这一认识忽视了C肽的作用。C肽绝不是胰岛素生物合成过程中的副产品,C肽很可能对2型糖尿病视网膜病变具有防治作用。

目前认为糖尿病患者红细胞ATP酶活性下降,导致红细胞变形能力下降,组织缺氧,从而参与糖尿病视网膜病变的发生和发展。有人研究发现,C肽可能通过提高红细胞膜ATP酶活性和增加内皮细胞一氧化氮分泌改善糖尿病视网膜病变[5]。本研究发现,2型糖尿病中随着病程的延长患者红细胞膜ATP酶活性和血浆一氧化氮水平均有所下降,而C肽和胰岛素与红细胞膜ATP酶活性正相关,提示两者可以有效改善降低的红细胞膜ATP酶活性。血浆一氧化氮未能观察到类似现象,考虑可能系血浆一氧化氮成分中尚存在诱导型成分所致。

本次研究中磺脲类降糖药组和单纯胰岛素组的血浆胰岛素水平没有显著性差异,其中单纯胰岛素治疗组血浆胰岛素中有外源性胰岛素成分,提示后者的胰岛功能较差。磺脲类降糖药组血浆C肽水平高于单纯胰岛素组,血浆NO水平和红细胞膜ATP酶活性亦显著高于单纯胰岛素组。这一结果与临床观察到的胰岛功能较好的病人糖尿病视网膜病变的发生、发展较胰岛功能差的病人为慢为轻较为一致。目前多认为此现象系2型糖尿病人残余胰岛分泌胰岛素的保护作用,而本研究中2组病人血糖控制相当,血浆胰岛素水平接近(单纯胰岛素组血浆胰岛素中有一部分为外源胰岛素),仅C肽浓度差异有统计学意义(P＜0.05)。据此分析,2型糖尿病人残余胰岛中C肽对微循环的改善作用可能是残余胰岛微血管保护现象更加科学和合理的解释。

2型糖尿病视网膜病变属于2型糖尿病微血管并发症之一。在对2型糖尿病患者进行的糖尿病视网膜病变分期与血浆C肽浓度直线趋势分析中发现,随着C肽浓度的下降,2型糖尿病视网膜病变的分期逐渐加重,表明C肽对2型糖尿病视网膜病变具有保护作用,其机制可能是通过提高2型糖尿病患者红细胞膜ATP酶活性。

综上所述,作者认为C肽与胰岛素联合使用对2型糖尿病后期胰岛功能严重损伤的病人的治疗具有重要意义,并为最终消灭2型糖尿病视网膜病变带来希望。

[1]Marques RG,Fontaine M J,Rogers J.C-peptide:much more than a byp roduct of insulin biosy nthesis[J].Pancreas,2004,29(3):231-238.

[2]Chak raharti S,Khan ZA,Cukiemik M,et al.C-peptide and retinal microanginpathy in diabetes[J].Exp Diabesity Res,2004,5(1):91-96.

[3]钱镭,张苏河.C肽及其类似物对1型糖尿病患者红细胞膜ATP酶的影响[J].郑州大学学报(医学版),2005,40(6):1 093-1 096.

[4]Thompson DM,Meloche M,Ao Z,et al.Reduced p rogression of diabeticmicrovascular comp licationswith islet cell transp lantation compared with intensive medical therapy[J].Transp lantation,2011,91(3):373-378.

[5]王漫丽,张妍.2型糖尿病患者C肽与红细胞膜Na+-K+-ATPase及血浆NOS活性的关系[J].中国实用神经疾病杂志,2009,12(3):29-31.