重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察

周芙蓉，毕经旺，王宝成

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，首选的治疗手段是手术切除病灶。对于确诊时Ⅳ期及手术根治术后复发转移的患者，全身化疗是主要的治疗方法。重组人血管内皮抑素（恩度）联合化疗治疗多种晚期肿瘤取得较好疗效已见较多报道[1]。2010-02～2010-11笔者所在医院采用恩度联合替吉奥（S-1）治疗晚期胃癌患者24例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 24例进展期胃癌患者，其中男16例，女8例；年龄38～75岁，平均56岁。其中初治6例，复治18例。所有患者均经细胞学或组织学证实为胃癌：低分化腺癌14例，中分化腺癌7例，黏液腺癌2例，印戒细胞癌1例。其中肝转移6例，肺转移3例，腹腔淋巴结转移8例，盆腔转移3例，左锁骨上淋巴结转移2例，骨转移1例。既往未接受过化疗或复治者既往未用过口服氟尿嘧啶类药物。Karnofsky评分Ⅰ>60分，预计生存期≥3个月。化疗前行血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图检查等均正常。有明确的观察指标，可经CT或MRI检测病灶大小结果。

1.2 治疗方法 替吉奥胶囊 （山东鲁南制药集团股份有限公司，20 mg/片）80 mg/m2·d，分早晚 2 次餐后口服，连用 14 d，间隔7 d，21 d为1周期，至少完成2个周期。恩度（江苏先声药业集团，15 mg/支）7．5 mg/m2，实际 l5 mg/d，加入生理盐水500 ml内缓慢静脉滴注，在化疗第1天开始使用，连用14 d为1疗程。至少2周期评价疗效。每周期化疗前后均检查血常规、肝肾功能、尿常规、大便常规及心电图。化疗期间可预防性地给予止吐治疗，推荐使用5-HL受体拮抗剂。

1.3 疗效评定 治疗2周期后开始评价疗效，采用CT或MRI影像学检查。疗效评价按RECIST 1.1标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），病情稳定（SD）和病情进展（PD）。 以CR+PR统计有效 （RR）率，以CR+PR+SD计算疾病控制（DCR）率。毒性反应依据NCI-CTC 3.0标准观察和评价。不良反应按WHO抗癌药物常见不良反应分级标准分为0～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 疗效 全组24例患者均可评价疗效。CR 4例占16.7%，PR 7 例 占 29．2%，SD 8 例 占 33．3%，PD 5 例 占20．8%，RR 11 例占 45．8%，DCR 19 例占 79.2%。 至 2010-11，中位疾病进展时间（TTP）为 8．9 个月，中位生存期（MST）为 11．7 个月。

2.2 不良反应 化疗不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应和乏力、虚弱。骨髓抑制较常见，其中中性粒细胞减少（Ⅰ～Ⅱ度）发生率为57．2%；胃肠道反应 （Ⅰ～Ⅱ度）发生率为37．4%。未因不良反应而停止治疗。

3 讨 论

替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用[2]。吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5-FU磷酸化，减轻了5-FU引起的胃肠道不良反应。替加氟在吉美嘧啶和奥替拉西钾调节作用下，增强了抗癌作用，降低了其不良反应。国外临床研究表明替吉奥单药治疗晚期胃癌的有效率为26%～49%[3-5]。同时耐受性好，主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应。目前在日本替吉奥胶囊已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物[6]。

笔者所在科尝试恩度联合替吉奥治疗晚期胃癌，结果在可评价的 24例患者中， 获得了 RR 45．8%，SD 33．3%，即DCR达到79．2%，此结果表明：恩度联合化疗除了对NSCLC有效，用于治疗其它恶性肿瘤也具有较好的疗效。

本组24例恩度联合替吉奥化疗的主要不良反应是Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制。中性粒细胞减少发生率为57.2%，其中Ⅰ～Ⅱ度占80.1%，血小板没有出现Ⅲ度以上减少。白细胞减少使用粒细胞集落刺激因子治疗后都可恢复。化疗前使用止吐药明显减少恶心、呕吐症状的程度。贝伐单抗容易引起高血压、胃穿孔、肺栓塞和深静脉血栓等，本方案使用恩度未见此类不良反应。

综上所述，笔者认为恩度联合替吉奥治疗晚期胃癌，有效率较高，不良反应较轻，值得临床进一步应用观察。

[1]刘秀峰，秦叔逵，王 琳，等．恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察[J]．临床肿瘤学杂志，2007，12（4）：241-245．

[2]Tanaka F，Fukuse T，Wada H，et al．The history，mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents[J]．Curr Pharm Biotechnol，2000，1（2）：l37-l64．

[3]Sakata Y，Ohtsu A，Horikoshi N，et al．Late phase II study of novel oral fluoropyrimidine anticancer drugsS-1（1 Mtega-fur-0．4gimestat-1 otastat potassium）in advanced gastric cancer patients[J]．Eur J Cancer，1998，34（11）：1715．

[4]Koizumi W，Kurhara M，Nakano S，et al．Phase II study of S-1，a novel oralderivative of 5-fluorouracil，in advanced gastic cancer[J]．Oncology，2000，58(3)：191-197．

[5]Chollet P,Sehoffski P,Weigang-Kohler K,et al.PhaseⅡtrial with S-1 in chemotherapy-native patients with gastric caner.A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group(ECSG)[J].Eur J Cancer,2003,39(9):1264-1270.

[6]Sato A，Ito T，Tomita T，et a1．Chemotherapy of gastric cancer-a review of clinica1 trials in Japan[J]．Gan To Kagaku Ryoho，2002，29（9）：l522—1531．