血液透析联合血液灌流治疗尿毒症患者抗生素脑病的临床分析

李春国，周 飞

慢性肾衰竭患者由于长期处于炎性反应状态，机体的免疫力下降，成为了细菌感染高发人群。进行血液透析以后，部分患者由于透析不充分、营养不良、体质较差等原因，更容易并发各种感染。头孢菌素与青霉素类以及碳青霉烯类抗生素同属β-内酰胺类抗生素，因其抗菌谱广、组织穿透力强、肾毒性小等优点在临床被广泛应用。而头孢菌素、碳青霉烯均被认为具有引起以言语不清、震颤以及癫痫发作为特点的神经毒性，可能与其β-内酰胺结构相关。随着头孢菌素在临床上的广泛应用，尤其是在那些具有严重基础病变 (如肾衰竭)的患者中，它所引起的神经毒性并发症也越来越多，探讨预防和治疗抗生素脑病更好的治疗方法成为近几年研究的热点之一。回顾性分析在我院肾内科住院曾因应用头孢菌素导致抗生素脑病的尿毒症患者16例，观察行血液透析联合血液灌流治疗患者抗生素脑病的效果，旨在指导临床治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年7月—2010年12月在本院肾内科住院治疗的尿毒症合并感染患者16例 (维持性血透患者11例，非透析治疗患者5例)，均曾有近期头孢菌素类抗生素用药史。其中男10例，女6例;年龄46～82岁，平均 (56±7)岁;透析时间3个月～6年，平均35.3个月;原发病:原发性慢性肾小球肾炎8例，糖尿病肾病4例，高血压肾损害2例，多囊肾2例;感染部位:呼吸道感染11例，泌尿系感染3例，腹腔感染2例。用药后出现神经、精神症状以及脑电图表现的时间为3～14d不等。

1.2 抗生素脑病的诊断标准 在使用抗生素过程中出现意识恍惚、头昏、头痛、表情淡漠、嗜睡症状、兴奋多语、思维混乱、躁狂不安精神异常、抽搐、昏迷等脑病症状，患者经X线胸片、心电图、肾功能、电解质等常规检查，除感染、肾功能衰竭、低蛋白血症外，其余无特异性表现。颅脑CT示7例表现为脑萎缩，10例未发现急性颅脑病变。主要有3组脑病临床症状:(1)精神异常，表现为胡言乱语、烦躁不安、行为异常、梦魂颠倒;(2)意识障碍，表现为嗜睡、昏睡、意识不清;(3)癫痫样抽搐，表现为肌阵挛、全身抽搐、癫痫样发作。

1.3 排除标准 尿毒症脑病;水电解质酸碱平衡紊乱所致脑病;高血压脑病;病毒性脑炎;急性脑血管病等其他脑病;有癫痫发作病史及其他神经系统疾病者。

1.4 抗生素使用种类及剂量 患者中曾使用头孢他定针6例，2～4g/d;头孢吡肟针8例，3～4g/d。头孢哌酮舒巴坦钠2例，3～4g/d。

1.5 治疗方式 所有患者在发作当日即停用抗生素，并给予血液透析联合血液灌流治疗。采用中心静脉双腔留置导管或动静脉内瘘建立血管通路。采用德国费森尤斯4008B血液透析机，珠海丽珠医用生物材料有限公司的HA230树脂血液灌流器，费森尤斯 F6透析器，血流量200ml/min，透析液流量500ml/min。灌流器串联在透析器前。用2.0～4.1kU低分子肝素一次性注射抗凝，或普通肝素抗凝，首剂普通肝素0.3～0.5mg/kg每公斤体质量，追加6～8mg/h，结束前半小时停止肝素追加，每日血液透析联合血液灌流治疗1次，4h/次，先灌流2h，取下达饱和的灌流器后再透析2h，共进行4h。根据治疗效果决定治疗的次数。

2 结果

7例患者连续治疗2次、9例患者连续治疗3次后神经、精神症状消失，饮食、睡眠恢复正常。所有患者均未应用脱水药物和改善脑循环及增强脑代谢药物。

3 讨论

慢性肾功能衰竭患者血浆中存在抑制白细胞活性的多肽抑制因子，粒细胞、淋巴细胞及体液免疫功能受损，此外贫血、营养不良、体外循环等感染诱因的存在都使得慢性肾功能衰竭患者易并发各种感染。在常用的抗生素中，三代头孢菌素类抗生素具有抗菌作用强、临床疗效高、不良反应少、避免液体入量过多的优点，故三代头孢菌素被广泛用于尿毒症合并感染患者，尤其是重症感染患者。但尿毒症患者使用后因肾脏排泄减少、易蓄积中毒出现神经精神症状［1］。非透析的慢性肾功能不全患者发生尿毒症药物性脑病者相对较少，产生此疾病的病因与其他因素相关，可能的因素有:(1)抗生素潜在的神经毒性可能是疾病发生原因之一。(2)血浆蛋白低，游离药物浓度高使药物在脑组织产生毒性。(3)透析患者体内氧自由基增多及长期的微炎症状态使血脑屏障对脑组织的保护作用下降，使产生毒性。(4)长期透析患者体内铝的含量增加甚至铝中毒［2］。所以，尿毒症患者应谨慎应用抗生素，必须根据患者的肾功能情况、身体状况等适当调整剂量，有条件的给予血药浓度和游离血液浓度的检测。

抗生素引起的脑病的发病机制尚不明确，有几种假说:(1)β-内酰胺抗生素如头孢哌酮钠舒巴坦钠，可竞争性抑制脑内r-氨基丁酸 (GABA)复合物的活性，GABA是脑内主要的抑制性神经递质，使神经系统刺激阈下降而导致惊厥［3］。(2)抗生素在血液中浓度过高，进入神经中枢，抑制了中枢递质氨基酸的合成和转运，使静息膜电位降低，导致精神异常。本组病例中有2例患者给予头孢哌酮舒巴坦钠治疗，目前考虑其对耐药致病菌效佳，常用于重症感染，头孢哌酮钠虽经肝'肾双途径排泄，但由于尿毒症患者常伴有肝药酶活性减低，且血浆蛋白结合率较高，常规血液透析难以清除，因而使药物在体内蓄积;舒巴坦钠80%经肾脏排泄，蛋白结合率较低，虽透析可清除部分，但透析性较差，也造成在体内蓄积。尿毒症患者舒巴坦＜1g/d较安全［4］。另外有6例病人应用了头孢他啶，头孢他啶90%通过肾脏排泄，正常人血浆t1/2为2h，肾衰竭时其t1/2为25h。肾衰竭的患者易发生药物体内蓄积，导致药物性脑病。回顾性分析我院16例抗生素脑病患者，头孢吡肟导致脑病的例数最多，为8例，头孢吡肟属四代头孢菌素，是目前抗菌效果最强的抗生素之一，在我院肾衰竭患者感染中的应用不超过20%，然而导致头孢脑病的发生率却较高，与其几乎全部经过肾脏排泄相关。一项有2032名患者参与的检测头孢吡肟安全性的大型临床试验，以头孢他啶为对照组，头孢吡肟致毒性并发症的发生率为3%，而头孢他啶为2.7%，因而肾衰竭患者应用头孢吡肟时需严格控制药物用量［5］，对于肾衰竭患者，尤其是老年患者，应用抗生素时要严格掌握用药原则和药动学变化，根据情况选用抗生素，明确药物的起始量和维持量，并根据监测情况小心调整药物剂量。应根据病人的具体情况即考虑药物的透析性也要考虑患者的肾功能进行个体化调整，合理应用，必要时进行血药浓度监测，避免出现严重药物不良反应。

血液透析能很好地清除小分子毒素，纠正水、电解质及酸碱失衡，但对脂溶性高、蛋白结合力强、相对分子质量大的药物或毒物清除率差;而HP是指血液借助体外循环通过具有广谱解毒效应或固定特异性配体的吸附剂装置，清除血液中的内源性或外源性致病物质达到血液净化的目的，最常用的吸附剂是活性炭和树脂。根据个体化病人不同的需要，可以有选择不同的灌流器。血液透析联合血液灌流治疗头孢菌素脑病患者有较好的疗效。尿毒症头孢菌素脑病的致病物质既有小分子物质，如游离药物、肌酐、尿素氮等，又有中分子物质和其他一些物质，如氨基酸、激素、药物结合蛋白等。HP用的树脂灌流器为中性大孔树脂，其吸附容量大，吸附速度快，血液相容性好，主要吸附中大分子物质，特别是对与蛋白结合紧密的物质有较强的吸附力，与血液透析两者联合治疗对缓解脑病症状有较好的作用。本组16例患者经及时停药并采取血液透析联合血液灌流治疗能有效改善症状，一般2～3d后便可恢复，且不留任何后遗症，在临床上治疗抗生素脑病值得推广应用。

1 Brouns R，De Deyn PP.Neurological complications in renal failure:a review ［J］.Clin Neurol Neurosurg，2004，107(1):1-16.

2 王海燕.肾脏病学［M］.3版.北京:人民卫生出版社，2008:2180-2190.

3 Sugimoto M，Uchida I，Mashimo T，et al.Evidence for the involvement of GABA(A)receptor blockade in convulsions induced by cephalosporius［J］.Neuropharmacology，2003，45(3):304-314.

4 曾红兵，徐桂华，孙世澜.血液透析患者头孢类抗生素脑病 ［J］.临床肾脏病杂志，2005，5(4):164-166.

5 Dixit S，Kurle P，Buyan-Dent L，et al.Status epilepticus associated with cefepime ［J］.Neurology，2000，54(11):2153-2155.