浅谈钾通道开放剂对心血管的保护作用

吴建萍

钾通道是选择性允许k+跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多，作用最复杂的一类离子通道。该通道广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及胰腺等众多组织中，参与调节血管的收缩、胰腺的分泌、骨骼肌兴奋性和神经递质的分泌等多种生理过程［1］。

1 钾通道开放剂对心肌的保护作用

随着对心肌缺血预处理的深入研究，人们发现KATP开放是心肌保护的关键［2］。KATP通道是各种刺激因素的靶，因此，KATP通道激活可能是引起缺血预适应的共同通路。其机制是:心肌短暂缺血、缺氧引起KATP通道开放，使心肌细胞膜发生超极化，通过减少Ca2+内流降低ATP消耗，从而使细胞在代谢损害期间得到保护，减少随后长时间缺血所带来的心肌损伤。

1.1 改善心功能 改善再灌注后心肌收缩舒张功能:克罗卡林可显著降低再灌注后心脏的舒张压，改善心脏的收缩及舒张功能，对缺血后心脏有明显保护作用。

钾通道开放剂与再灌注心律失常:钾通道开放剂能抑制缺血时电位依赖性Ca2+通道的活性，减少Ca2+内流，减少再灌注部位心肌早期和晚期后除极化，因此有抗再灌注心律失常的作用。吡那地尔和克罗卡林均可减少犬冠脉缺血-再灌注导致的心肌损伤和心律失常的发生。在兔心肌缺血-再灌注模型中却发现克罗卡林组心室纤颤发生率明显高于对照组。而且还有研究者发现吡那地尔组心室纤颤发生率较其他组高［3］。

1.2 抑制心肌细胞内ATP的消耗 钾通道开放剂可抑制细胞内ATP的消耗，减少乳酸脱氢酶释放并保存细胞内ATP，促进缺血后功能恢复。例如克罗卡林、吡那地尔可以显著增加ATP及核苷的储备。此外，线粒体KATP通道在对缺血心肌的保护中也发挥着重要作用，二氮嗪等对线粒体KATP通道具有高度的选择性。

1.3 抗心绞痛作用 尼可地尔是一个具有抗心绞痛作用的钾通道开放剂。它具有双重作用，既减轻了心脏前负荷 (硝酸酯样作用)，又减轻了心脏后负荷 (开放线粒体的KATP通道，导致心肌的预适应)。还可通过激活胞浆鸟苷环化酶，致使环鸟苷酸细胞水平增多和胞浆钙减少，从而使血管平滑肌松弛。用钾通道开放剂进行预处理以及介导超极化心脏麻痹，被认为是细胞水平的心肌保护，并已成为心肌保护研究领域的新概念。

1.4 对心肌梗死范围的影响 不同动物模型均显示，钾通道开放剂具有心肌保护作用，能减少缺血心肌梗死面积。例如克罗卡林和比卡林均可使心肌梗死范围明显缩小，同时还可降低心室纤颤和室性期前收缩的发生率。而且尼可地尔能使冠状动脉侧支系统阻力及外周冠状动脉压显著下降，冠脉灌流量增加，限制心肌梗死范围［3］。

1.5 降压作用 钾通道开放剂对去甲肾上腺素、血管紧张素所诱发的动物的血管收缩作用均有拮抗作用。对于高血压单用吡那地尔者，控制血压有效的占67%～87%，最佳剂量为25～50mg/d，且无耐受性和反跳现象出现，尚可改善脂质代谢，部分可逆转血管和心脏的病理损害。与噻嗪类利尿药合用，可提高其降压效果，减轻水肿和反射性心动过速等不良反应，适用于轻度至中度原发性高血压治疗。

1.6 对心肌电生理影响 由于钾通道开放剂缩短APD，故有致心律失常的可能，但抗心律失常药物的致心律失常作用取决于心律失常的类型和心肌状态。在缺血和非缺血心脏，KATP开放剂的致心律失常作用报告不一，吡那地尔和尼可地尔已用于数千例病人，未见致心律失常不良反应报告。若将KATP开放剂的心脏保护作用与缩短APD效应分离开来，将能促进有心脏保护而无致心律失常作用的KATP开放剂的开发。

1.7 对心肌超微结构变化的影响 再灌注时随着心肌基底膜部分缺失以及质膜破坏，损伤可扩展到整个细胞而使肌原纤维结构破坏、线粒体损伤。在兔心肌缺血，再灌注模型中发现，钾通道开放剂除了能改善收缩功能外，还能减轻心肌纤维变性、间质水肿及收缩带形成的程度，减少线粒体肿胀、嵴断裂、溶解及基质内致密物增多的程度。

钾通道开放剂在心血管系统中的作用范围也具多样性，在临床上已用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、脑缺血性损伤、哮喘等疾病。

1 Wickenden AD.K+channels as therapeutic drugtargets ［J］.Pharmacology and therapeutics，2002，94:157.

2 Edwards G，Weston AH.Pharmacology of the potassium channel openers［J］.Cardiovasc Drugs Ther，1995，9:185.

3 Inagaki N，Gonoi T，Clement JP.Reconstitution of IK ATP:An inward rectifier subunit plus the sulfonylurea receptor ［J］.Science，1995，270(5239):1166-1170.