血管性痴呆炎性机制与相关治疗研究进展

梁明春

（江西护理职业技术学院解剖教研室，南昌330029）

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性脑血管疾病引起的脑组织损害基础上产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组临床综合征。脑动脉硬化、狭窄、闭塞导致脑组织灌流量降低，脑组织结构受损，兴奋性下降，导致脑代谢率降低和脑血管血流量下降是缺血性痴呆发生的病理生理学基础［1］。近年的研究表明，炎症反应在慢性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用，星形胶质细胞和小胶质细胞是神经系统中炎症发生的主要细胞。目前补体作为炎症反应的重要组成部分也日益受到重视。VD目前缺乏有效治疗手段，现在的研究趋向于用药物抑制炎症反应从而达到保护神经元的作用，进而改善VD的症状和预防VD的发生。本文就VD炎性机制与相关治疗研究进展综述如下。

1 炎性机制

VD的发病机理至今尚未完全阐明，但炎性机制在缺血性脑血管病发病机制中的地位日益受到重视。越来越多的研究表明，炎症反应在慢性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用［2］。

1.1 炎性细胞

近年的研究表明，慢性脑缺血引起神经胶质细胞的活动异常，包括小胶质细胞的活化、星形胶质细胞的增生和活化、少突胶质细胞的损伤等［3］。而神经胶质细胞的功能也不仅限于对神经元的支持和营养及对坏死组织的清除作用，在神经内分泌、免疫网络、炎性反应、分泌细胞因子和趋化因子等方面也有重要作用［4－5］。

1.1.1 小胶质细胞

近年来，大量研究揭示了小胶质细胞在中枢神经系统发育、重塑以及各种病理状态过程中的重要作用，越来越多的证据表明，在一些神经变性疾病中小胶质细胞扮演的角色不仅仅是简单的“反应性增生”，而是积极地参与了这些病理过程包括疾病的启动、进展以及最后结局。异常激活的小胶质细胞所介导的损伤和修复机制具体过程和调控机制是近年的研究热点。在正常情况下，脑内的小胶质细胞处于静止状态，在病理情况下可被激活成为活化的小胶质细胞，伴有增殖、迁移、形态和功能上的变化［6］。慢性脑缺血时，小胶质细胞被激活。激活的小胶质细胞能够通过自分泌或旁分泌的方式分泌大量的生物活性因子（TNF－α、IL－3等），这些生物活性因子通过不同的途径反馈性加重小胶质细胞的活化效应，此外还可以直接对神经组织产生各自的作用加重炎性反应，并且激活星形胶质细胞，导致恶性循环，促进神经元损伤；并可以抑制神经元突触产生的长时程增强［3］。长时程增强是学习记忆的神经基础之一，是突触可塑性的功能性指标之一，抑制神经元突触产生的长时程增强可导致学习记忆障碍。有实验证明，在大鼠慢性脑缺血性脑损害时，在小胶质细胞活化的早期适当抑制它的活化反应，能减少不必要的细胞毒性作用和病理损害，尤其是白质损害［7］。

1.1.2 星形胶质细胞

星形胶质细胞是脑中数量最多的细胞，已成为神经科学研究的热点之一。E.Vicente等［8］研究发现，在2－VO的鼠的模型中观察到胶质原纤维酸性蛋白（星形胶质细胞的特征性标志物）和S100B（主要由星形胶质细胞表达的一种钙结合蛋白）在海马组织中表达增加，说明在慢性脑缺血的动物模型中有星形胶质细胞的增生。

生理情况下星形胶质细胞具有支持、营养神经细胞，维持细胞外液离子平衡等多种生理功能。但在中枢神经系统病理状态下，如炎症、缺血和神经退行性疾病等，星形胶质细胞被激活产生大量的促炎症因子、白介素6和一氧化氮、活性氧等细胞毒性因子，从而引起神经元的损伤［9］。星形胶质细胞的活化是其可塑性的具体表现，又称反应性胶质增生，是中枢神经系统在许多病理生理情况下的常见反应，表现为星形胶质细胞胞体肥大、肿胀、突起增多延长、GFAP表达增强等［10］。另外，由于星形胶质细胞数量增多，胞体变大，在脑内占据了更大的空间，因而干扰了神经元与神经元之间、神经元与胶质细胞之间的正常联系，加之胶质细胞增生而形成的神经胶质瘢痕，也有碍于神经元正常功能的发挥。有研究表明，在VD模型大鼠脑组织中星形胶质细胞的胞体肿胀，突起远端增粗，分支减少等现象，其标记性蛋白GFAP表达明显增强，并伴有学习记忆能力的减退［11］。

1.2 补体系统

补体系统是固有免疫系统重要的组分之一，不但是机体防御病原体的第一道防线，而且在调控炎症反应和免疫应答的过程中也发挥极其重要的作用。1987年Levi－Strauss首次证明了脑细胞能合成补体成分。之后的研究陆续证实，人类星形细胞株在细胞因子的刺激下能表达和分泌补体的绝大部分成分且星形细胞还能合成细胞因子，通过自分泌形式调控脑内补体合成。另外，脑血管内皮细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元均有合成补体的功能［12］。生理情况下，脑内细胞（如星形细胞与小胶质细胞）能分泌补体抑制物，使脑内补体系统处于平衡状态［13］。

目前补体作为炎症反应的重要组成部分日益受到重视［14］。越来越多的证据表明补体激活在脑缺血损伤中发挥作用［15］。有研究表明在神经系统疾病中补体激活可以导致炎症反应而产生有害作用，参与了脑组织损伤，可致脑水肿及脑细胞坏死［16］。有实验研究表明，脑缺血后早期即有补体激活，且补体激活程度随着脑水肿发生发展而增强［17］。脑微血管中性粒细胞的活化和聚集在脑缺血损伤中非常重要，而补体激活在中性粒细胞的活化、聚集中扮演着重要角色［13］。同时补体也是介导红细胞溶解的主要因素，研究证明脑损伤后红细胞溶解，释放出有神经毒性的血红蛋白，能够引起脑水肿［18］。有关的动物实验也表明，补体缺陷动物在脑缺血时，脑组织的受损程度明显减轻，给予外源补体成分，脑细胞受损程度加重［19］。

补体系统包括了30余种血清蛋白和10余种补体受体，其中C1q是补体活化经典途径的启动蛋白。M.K.Schafer等［20］研究发现，在大鼠短暂性全脑缺血模型脑内可发现微胶质细胞中早期而广泛的补体成分C1q的表达上调，同时，脑脊液中也可检测到具有功能活性的C1q。国内梁丽贞等［21］研究发现补体C1q、C3d的表达变化情况与脑含水量和血脑屏障的破坏严重程度呈平行关系，是导致血管源性脑水肿和继发性脑损伤的因素之一。因此，有效地抑制补体的激活将有助于减轻脑缺血后脑组织的水肿，进而减轻脑损伤。

2 临床防治研究进展

目前尚无肯定的治疗方法可以改善整个病程，对于梗死后坏死的脑细胞不可能逆转，治疗主要针对供血不足、缺血半暗带的脑细胞，防止梗死灶面积扩大，常用积极改善脑循环、改善脑细胞供氧、预防新血栓与再梗死等。VD的治疗总体上可分为预防性治疗和对症治疗2类［22］。预防性治疗着眼于血管危险因素的控制，即卒中的一级和二级预防，具体不在此赘述。对症治疗涉及多种药理学机制，包括胆碱酯酶抑制药、神经营养和神经保护药、N－甲基－D－天冬氨酸受体拮抗药、抗氧化药、改善微循环、益智药、激素替代治疗和抗炎症治疗等。

阿司匹林已广泛应用于心脑血管病的防治，已经证实阿司匹林能够降低发生卒中的危险，而预防卒中的发生和复发是防治VD的关键，这方面的研究已被 M.E.Devin等［23］所证实。G.Weyer等［24］证实周围血管扩张剂环扁桃酯（Cyclandelate）对中度痴呆VD患者疗效确切，并有很好的耐受性，治疗VD的效果与病情发展程度相关。张乐等［25］报道，VD患者连续3周接受长春西汀静脉注射治疗，治疗组的MMSE评分显著高于治疗前和常规治疗组，同时乙酰胆碱酯酶活性明显降低，红细胞和血浆乙酰胆碱含量显著升高。有关人员研究发现加兰他敏（Galantamine）对中枢乙酰胆碱酯酶有选择性抑制作用，对血管性痴呆的治疗有一定效果［26－27］。多奈哌齐（Donepezil）为中枢乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂，对中枢神经系统有较强的选择性，G.C.Román等［28］报道VD患者服用多奈哌齐后，认知功能较治疗前有显著改善。L.Pantoni等［29］发现尼莫地平对VD患者的认知功能的改善作用非常明显。P.Leonardo等［30］研究发现尼莫地平对VD患者的认知功能不仅有明显的改善作用，而且用药后不良反应发生率也较低。

3 结语

综上所述，炎性机制参与了VD的发病过程。VD的治疗目前尚无确定的有效治疗方法，但现在越来越多的研究趋向于用药物抑制炎症反应从而达到保护神经元的作用，进而改善VD的症状和预防VD的发生。关于VD的发生机制和治疗方法还有很多方面需要进一步完善和研究，这对临床上防治VD具有重要的意义。

［1］ 李梨，周岐新，石京山.血管性痴呆研究概况［J］.中国老年学杂志，2005，25（10）：1269－1272.

［2］ Wilson C J，Finch C E，Cohen H J，et al.Cytokines and cognition：the case for a head－to－toe inflammatory paradigm［J］.Am Geriatr Soc，2002，50（12）：2041－2056.

［3］ 滕厚军，赵瑛.慢性脑缺血神经胶质细胞损伤与血管性痴呆的研究进展［J］.中国脑血管病杂志，2008，5（10）：473－476.

［4］ 王西林.神经胶质细胞的功能［J］.黔南民族医专学报，2007，20（1）：61－64.

［5］ 李丽霞.神经胶质细胞的研究现状［J］.陕西师范大学继续教育学报，2005，22（3）：118－121.

［6］ 柯荔宁，王玮.缺氧缺血环境中的小胶质细胞介导的反应［J］.医学综述，2008，14（1）：27－29.

［7］ Raivich G，Banati R.Brain microglia and blood－derivedmacrophages：molecular profiles and functional roles in multiple sclerosis and animal models of autoimmune demyelinating disease［J］.Brain Res Brain Res Rev，2004，46：261－281.

［8］ Vicente E，Degerone D，Bohn L，et al.Astroglial and cognitive effects of chronic cerebral hypoperfusion in the rat［J］.Brain Res，2009，1251：204－212.

［9］ Garcia A D，Doan N B，Imura T，et al.GFAP－expressing progenitors are the principal source of constitutive neurogenesis in adult mouse forebrain［J］.Nat Neurosci，2004，7（11）：1233－1241.

［10］ 沈维高，何欣，王振江.星形胶质细胞的生物学功能及其与疾病的关系研究进展［J］.北华大学学报，2008，9（6）：501－509.

［11］ 景玉宏，宋焱峰，王子仁.血管性痴呆大鼠星形胶质细胞增生与 TNF－α的表达［J］.中华神经医学杂志，2004，3（6）：418－421.

［12］ Cowell R M，Plane J M，Silverstein F S.Complement activation contributes to hypoxic－ischemic brain injury in neonatal rats［J］.J Neurosci，2003，23：9459－9462.

［13］ van Beek J，Elward K，Gasque P.Activation of complement in the central nervous system：roles in neurodegeneration and neuroprotection［J］.Ann N Y Acad Sci，2003，992：56－71.

［14］ Horen R，Niculescu F.The complement system in central nervous system disease［J］.Immunol Res，2001，24（1）：79－86.

［15］ Xi G，Keep R F，Younger J G，et al.Systemic complement depletion disminishes perihematomal brain edema in rats［J］.Stroke，2001，32（1）：162－167.

［16］ Mollnes T E，Song W C，Lambris J D.Complement in inflammatory tissue damage and disease［J］.Trends Immunol，2002，23：61－64.

［17］ 杨渊，张苏明，方思羽，等.DNA修复蛋白PARP基因在大鼠缺血脑组织中的表达［J］.中华急诊医学杂志，2004，13（1）：21－23.

［18］ Huang F P，Xi G，Keep R F，et al.Brain edema after experimental intracerebral hemorrhage：role of hemoglobin degradation products［J］.J Neurosurg，2002，96（2）：287－293.

［19］ Imm M D，Feldhoff P W，Feldhoff R C，et al.The admini－stration of complement component C9 augments post－ische－mic cerebral infarction volume in neonatal rats［J］.Neurosci Lett，2002，325（3）：175－178.

［20］ Schafer M K，Schwaeble W J，Post C，et al.Complement C1q is dramatically up regulated in brain microglia in response to transient global cerebral ischemia［J］.J Immunol，2000，164（10）：5446－5452.

［21］ 梁丽贞，李长清，吴春丽.补体在大鼠脑缺血－再灌注损伤中的作用［J］.中华急诊医学杂志，2005，14（3）：219－221.

［22］ 张福金，韩峪.血管性痴呆的康复［J］.中华物理医学与康复杂志，2005，27（5）：312－314.

［23］ Devin M E，Rands G.Does aspirin affect outcome in vascular dementia a retropective case－notes analysis［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2003，18（5）：425－431.

［24］ Weyer G，Eul A，Milde K，et al.Cyclandelate in the treatment of patients with mild to moderate primary degenerative dementia of the alzheimer type or vascular dementia：experience from a placebo controlled multicenter study［J］.Pharmacopsychiatry，2000，33（3）：89－97.

［25］ 张乐，杨期东，杜小平，等.润坦注射液治疗血管性痴呆的临床观察［J］.卒中与神经疾病，2005，12（3）：155－157.

［26］ Auchus A P，Brashear H R，Salloway S，et al.Galantamine treatment of vascular dementia：a randomized trial［J］.Neurology，2007，69（5）：448－458.

［27］ Erkinjuntti T，Kurz A，Small G，et al.An open label extension trial of galantamine in patients with probable vascular dementia and mixed dementia［J］.Clin Ther，2003，25（6）：1765－1782.

［28］ Román G C，Wilkinson D G，Doody R S，et al.Donepezil in vascular dementia：combined analysis of two large－scale clinical trials［J］.Epub，2005，20（6）：338－344.

［29］ Pantoni L，Rossi R，Inzitari D，et al.Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia：a subgroup analysis of the scandinavian multi－infarct dementia trial［J］.J Neurol Sci，2000，175（2）：124－134.

［30］ Leonardo P，Teodoro T，Andrea G，et al.Efficacy and safety of nimodipine in subeorticat vascular dementia a randomized placebo－controlled trial［J］.Stroke，2005，36（1）：619－624.