强直性脊柱炎遗传病因机制研究进展

沈玉娥，施海玲

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种累及中轴关节和肌腱韧带骨附着点并且具有共同的遗传背景及临床特征的炎性风湿性疾病。家族聚集性是该疾病的重要特征，由此表明遗传因素在发病机制中的重要作用[1］。在20世纪70年代初首次报道了人类细胞抗原(homologous leucocytic antigen，HLA-B27)与AS发病相关，超过90%AS白种人患者HLA-B27为阳性。在白种正常人群中，约有6% ～8%的人HLA-B27为阳性，其中最终发展为 AS者不到5%[2］，HLA-B27 遗传贡献约 20% ～50%[3］。芬兰有关双生子与AS的研究中发现，同卵双生子之间的患病一致率为50%，异卵双生子为15%，HLA-B27阳性的异卵双生子之间为20%[4］，在同卵和异卵双生子之间患病一致率的差异一方面表明遗传因素，特别是HLA-B27基因，在AS易感性中具有重要作用，同时也表明除HLA-B27基因外，尚有其他遗传因素参与。本文就AS遗传病因作一简要综述。

1 HLA基因

HLA-B27是迄今为止发现与AS关联性最强的基因，位于人6号染色体短臂上HLA-I类分子B位点上的等位基因，由8个外显子和7个内含子组成，编码相对分子质量为4300的糖蛋白。2009年WHO正式命名的HLA-B27等位基因已达44个(B2701-B2721，B2723-B2745)，各亚型间只有1～7个氨基酸的差别。HLA-B27等位基因分布具有明显的种族差异。B2705是高加索人的优势等位基因，其他亚型可能是由B2705突变而来;HLA-B2701主要见于意大利和土耳其人;B2702主要见于白种中东犹太人和北非人[5］;B2704主要见在于东方人和波利尼亚人，但B2704的分布频率在东方各民族间又存在一定差异[6］。据报道韩国人以B2705为主[7］，中国、日本等亚洲其他国家报道以B2704为主。B2706主要分布于印度尼西亚，B2709主要分布于东南亚及撒丁岛及意大利[8］。

全球性的人群 HLA-B27基因频率研究显示，B2701、B2702、B2704、B2705、B2707、B2708、B2710、B2714、B2715、B2719与AS成正相关性，其中 HLA-B2702、B2704、B2705与AS强相关;B2701、B2703与AS的相关性尚存争议。HLAB2706，B2709与AS呈负相关，但近年来不断有报道发现HLA-B2706，B2709 阳性 AS 患者[9］。

HLA-B27在AS发病机制中的作用在动物模型中得到证实，HLA-B2704/05转基因鼠可出现自发性关节炎;HLA-B27转基因鼠敲除β2微球蛋白基因亦可发生关节炎，提示关节炎的发生和B27尤其是B27的重链有关。针对HLA-B27在AS发病中的作用已提出多种假说，其中较受关注的有:(1)关节源性致病肽及分子模拟假说[10］。该假说认为HLA-B27识别微生物肽抗原表位并递呈给毒性T淋巴细胞。某些自身抗原与微生物分子有相似或同源抗原表位，致使部分毒性T淋巴细胞发生交叉免疫反应，导致自体免疫组织损伤和炎症。这一假说强调肽及其在AS发病中的免疫识别作用。(2)错误折叠假说[11］。该假说是基于HLA-B27的重链折叠缓慢且有发生错误折叠，并在内质网内聚集的倾向，致使部分重链形成共价二聚体和多聚体并发生累积，这种累积会导致质网应激，激活未折叠蛋白和发生超载反应，导致核因子-κB活化和诱导促炎性细胞因子产生。这一假说是基于对HLA-B27的内在折叠特征，淡化了其抗原递呈作用。(3)表面二聚体假说[12］。这一假说基于共价键结合的HLA-B27的重链同型二聚体在细胞表面表达，并可被白细胞受体识别，上调HLA-I介导的抗原递呈功能，发挥免疫调节作用。(4)β2微球蛋白沉积假说[13］，主要是基于沉积滑膜内的β2微球蛋白有致炎的能力。这些假说最重要的贡献也许在于提供了多种不同但互补的研究思路，以便更加全面地了解HLAB27的生化和免疫学作用，以探索AS的病理。

HLA-B40或许是较早被发现的仅次于HLA-B27的独立AS易感基因。有研究发现HLA-B40与B27阴性的AS患者相关[14］，HLA-B40的主要亚型B60和B61在B27阴性台湾患者中显著增加[15］，并与无论B27阳性还是B27阴性的高加索患者的易感性相关[16］。HLA-B60抗原肽结合模体与HLAB27抗原显著不同，然而，HAL-B60和B61与HLA-B27却有着类似的T细胞表位，该现象似乎间接支持了分子模拟机制。

目前发现HAL-DR基因共有15个亚型，不同亚型与不同种族分布不同，如丁景春等[17］在小样本中国人研究中发现，HAL-DR基因15个亚型中检出10个亚型，检出率最高者为 DR12(20%)和 DR15(18%)，其次为 DR07(11%)、DR01(9%)、DR04(9%)和DR08(5%);HLA-B27阳性的AS病例DR亚型中DR01、DR07和DR08检出率显著高于非病例组。不同亚型与AS的易感性、发病程度、临床表现等也有不同程度的相关。如 HAL-DRB1与 AS易感性相关[18］，DRB1与B27阳性患者的低龄发病及葡萄膜炎相关[19－20］，但与AS易感性有较弱的相关[21］。

2 非HLA基因

除HLA区域基因外，众多学者对非HLA区域基因与AS的相关性也做了大量探讨，发现IL-1、IL-23R、ARTS1等基因与AS存在强相关。

有关IL-1与AS关联的研究目前较多。IL-1位于2q13区域，长约360 kb。IL-1α和IL-1β编码前炎症细胞因子，主要由单核细胞/巨噬细胞产生，刺激包括前列腺素，基质金属蛋白酶等细胞因子以及各种黏附因子的表达和释放。IL-1RN编码内源性IL-1受体拮抗剂，竞争性地阻断IL-1α和IL-1β与受体结合，从而拮抗这些细胞因子的功能。其余6个成员分别与IL-1A/IL-1B或IL-1RN具有同源结构。虽然早期的小型研究表明AS与编码IL-1Ra的IL-1RN基因相关[22－23］，可随后更大规模的进一步研究未能证实该相关[24－26］。然而，最近一些小型研究和荟萃分析显示，与对照组相比，IL-1RN基因内含子2中一个可变数目核苷酸串联重复序列(基因 VNTR)在 AS 患者中携带率较高[22－23，27］。此外，IL-1RN基因外显子6的2个单个核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)也与AS相关[27］。IL-1基因簇中的其他基因，包括IL-1A和IL-1B共14基因的SNP与AS显著相关[26，28］，对 AS 的发病风险约为 4% ～ 6%[29］。这些SNP中，IL-1A SNP rs3783526和 IL-1B SNP rs1143627与 AS呈现极强相关[26］。此外，在 IL-1A基因的 SNP rs2856836，rs17561 及 rs1894399，也表现出强相关[28］。

The Wellcome Trust Case-Control Consortium(WTCCC)最近确定了与AS密切相关的2个新基因位点，IL-23R和ARTS1[30－31］，并进一步被英国牛津大学等机构所证实[32］。IL-23R蛋白基因位于1号染色体上。IL-23还是一种强力促炎症细胞因子，刺激Th17细胞分化以及肿瘤死因子-α、IL-6、IL-17和IL-22等细胞因子的分泌。IL-23R与AS、银屑病关节炎及炎性肠病(IBD)易感性相关[33］。在WTCCC对1000例AS患者和1500例对照研究中发现，IL-23R 8个SNP中有7个与AS显示出相关，其中，SNPrs11209032，rs11209026和rs10489629 显示着极强关联[31－34］。2008 年 Rueda 等[35］在西班牙人群中亦发现了IL-23R基因的2个SNP位点(rsl1209026、rs1343151)与 AS 存在关联。但 Davidson 等[36］研究发现与白种人群AS强相关的IL-23R基因的1个SNP位点(rs11209026)在中国人群中不具多态性，IL-23R的下游转录因子Stat3(signal activator of transcription 3，Stat3)却与汉族人AS强相关[37］。这些结果表明不同种族间同一疾病可能存在不同的易感基因。IL-23R的人群归因危险度约为 9%[30－31］。

ARTS1或ERAP1基因增加AS发病风险是最近几年最重要的发现之一。ARTS1是一种位于内质网内的氨肽酶，主要有2个作用。一是从细胞表面裂解IL-1、IL-6和TNF等细胞因子受体，因此ARTS1功能的丧失可能会诱发促炎作用。二是ARTS1在内质网内于N-端裂解前体肽，从而确保了肽分子最终长度适于 HLA-I类分子的递呈。编码ARTS1的3个基因位于5号染色体。在WTCCC及后来的研究中，发现包括 rs27044，rs30187，rs17482078，rs10050860 和 rs2287987在内的5个SNP均与AS发病相关，但与克罗恩病、溃疡性结肠炎无相关[31］。ARTS1基因对 AS发病风险约占26%[30－31］。以往主要发现于高加索人中，但 Davidson 等[36］在中国汉族人群中进一步证实了该相关。

3 未经证实与AS相关的其他基因

如上所述，IL-1基因簇、IL-23R和ARTS1基因已被大量研究所证实，但也有些研究表明尚有其他基因与AS相关。有研究显示位于22号染色体上细胞色素P4502D6(CYP2D6)的等位基因与AS具有相对弱的相关[38］。有些研究发现NOD2/CARD15基因突变与克罗恩病相关，但与AS不相关[39］。有些研究发现转化生长因子-β，ANKH及Toll样受体4(TLR4)等基因与AS相关[40-42］，但这些研究结果多数尚不能为其他研究所进一步证实。

AS是一种遗传因素为主导的多基因疾病，除HLA-B27外，尚有其他HLA基因及非HLA基因参与。进行多人种、大样本的全基因组扫描，积极寻找新的AS易感基因，不断发现新的标记位点，逐步阐明AS可能的发病机制，将为AS的诊断、预防和有效治疗提供新的方法和手段。

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