开展计算机化系统验证 提升质量管理水平

薛师帅 肖玉良 唐洪刚

1东北制药集团股份有限公司 2沈阳市安全生产应急救援指挥中心（ 沈阳 110000 ）

按GAMP5指南，生产资源计划系统（ERP）、实验室信息管理系统(LIMS)、自动化生产设备系统、自动化实验室设备系统、过程控制和过程分析系统(DCS、PLC类)、生产执行系统(MES)、楼宇管理系统(BES)、仓储与配送系统、药品不良事件报告系统、报告管理系统与药品生产相关的系统可称之为计算机化系统，并需要对系统开展验证。

1 验证的提出

在制药工业中，计算机化系统，尤其是控制系统被越来越多的广泛采用。制定验证计划将作为指导整个验证文件的纲领性文件，验证计划按性质分为验证主计划及验证计划，验证主计划强调的是系统间的组织行为，强调验证的范围、总体原则，验证计划描述了一个独立系统的验证过程。

验证主计划要对各计算机化系统设备进行描述，并对与其相关的工艺有一个清晰的描述。要说明系统的现已状态以指导未来验证工作的开展，要按照验证生命周期法描述系统验证的计划和进度，要明确变更发生过程的控制流程，要强调文件系统的权威性。

验证计划重点阐述被验证系统应开展的验证活动，与之相关活动将会产生的结果，及赋予这些结果的责任者和可能关联的其它系统验证的开展重点明确组织结构，分清各部门的责任与权限，以控制不相容权限。

2 基于风险的验证

计算机化的系统验证是采取基于风险的分析、评估方法。通过风险辨识回朔产生风险的各种因素，以达到对患者安全、产品质量、数据可管理，满足各国相关法律法规的要求。基于风险的科学方法突出细节管理、加深对业务流程的理解，提升应对策略。

在产品生产的整个链条上供应商、质量部门、系统所有者及用户是风险管理的重要角色，并按其各自特性开展工作。从初期的依靠风险评估确定对系统的影响，并识别系统对患者安全、产品质量与数据完整性的因素，提出相应的控制措施，并对控制措施加以监控。依据GAMP5，风险的评判要包括：流程的可调整性、基于业务流程来实施风险管理、在系统的整个生命周期中进行风险管理、风险评估方法、控制措施的选择和使用、遗留的风险、使用风险评估来增减系统生命周期活动、风险沟通与归档及吧质量风险管理流程用于不同类型的系统。

3 理解计算机化系统的V模型

3.1 V模型与用户需求标准（URS）

(1)以URS作为出发点的系统开发，URS由使用方提出，供应商可指导

(2)基于V模型的系统设计与验证，重点关注对软件代码、执行逻辑的验证

3.2 IQ与OQ

(1)验证文件是指导工程施工的纲领性问题，是现场管理者重点关注的内容

(2)从安装与运行两个方面理解规范，控制内涵、监控方式，保证系统质量

3.3 供应商可信赖性的保证是V模型重要内容

(1)实施供应商审核保证其可信赖性；

(2)由供应商制定、提交质量及项目计划书，明确开发系统时质量管理手段与质量基准。

3.4 追踪能力矩阵

(1)通过设计复核与制定需求追踪能力矩阵来实施；

(2)在各个设计阶段以及试验阶段验证。

验证报告要关注PQ，确保PQ是在多专业协作下实现，并根据工艺条件制定合理的周期。

4 计算机化系统分类决定验证方法

在实施计算机系统验证之前，首先应对计算机系统进行评估及分类，以便针对不同类型的计算机系统实施不同程度的验证。

计算机系统其根据其标准化程度及用户自行设计的程度，在GAMP5中划分为4种类型，其名称及验证方法众所周知：

操作系统、网络：确认名称及版本号；

可配置软件包：供户审核、验证应用过程和一些预定码。

客户自设计系统：实施计算机系统验证的全过程。

具体工作中不建议采取教条的方式照搬照抄，应根据实际情况及系统重要程度来增加或减少验证的内容。

5 验证工作的实施

计算机系统验证工作的步骤如下。

(1)制定计划：验证计划书的准备；

(2)规格：规定要求事项并达成协议及设计复核的实施；

(3)制定实验计划：准备记录验证方法的文件（包括IQ、OQ、PQ）；

(4)实验：实验的实施及结果的整理（包括IQ、OQ、PQ）；

实验课程：寓能力培养于学生独立实践之中，帮助学生形成良好的实验习惯，培养学生创新思维方式和创新设计技法。熟悉和掌握实验仪器设备的功能和使用方法，培养学生的实验设计、实验分析与数据处理的能力。

(5)复合与报告：复核系统是否表现出规定的性能，得出结论后连同后续需进一步考察的项目一起报告。

验证的要素---V模型如下。

(1)DQ：设计确认

确认系统、设备的设计满足最初设计的意图，并文件化的行为。设计确认是承上启下的节点性文件，根据系统的风险程度，开展不同级别的技术论证。

(2)IQ：安装确认

确认所安装的系统满足事先批准的规格的要求，并文件化的行为。搭载了合适的软件；正确安装了规定的现场的硬件；正确进行了电源、设置、数据连接以及现场连接，系统可通电；正确进行了控制以及监控用计装仪器的校正以及安装；基本系统功能在接通电源时开始启动，所有的组装诊断功能良好。安装确认要有测试签字留档。

(3)OQ：运行确认

确认系统在规定的整个运行范围内，按照事先批准的规格的要求运行，并文件化的行为。对硬件和软件组件在通常的运用条件和适当的场合里施加警报与错误处理等现实的负荷条件下，能按规定的功能进行运转进行确认。

(4)PQ：性能确认

确认系统在规定的运行环境中运行时，全部生产工艺活动所发挥的执行、控制等性能，满足事先批准的规格的要求，并文件化的行为。对系统在规定运用条件下运行时，按照事先编写并被批准了的书面说明实行或控制的工程作业能够实行或控制进行确认。

6 计算机化系统的生命周期法

计算机化系统的生命周期法依靠 GAMP5作为工作指南，以风险管理、设计审查及变更管理作为过程支撑，依据产品知识、工艺条件、法律法规及质量方针作为驱动源头，从需求、规范与设计、验证、接受与发布到运行与持续改进。

需求阶段应对系统范围、投入及收益进行恰当的评估，以确定项目是否立项。项目实施阶段供应商的评估是不可忽视的，招标只是工作的一个环节，持续的供应商评价是做好每一个系统验证的优质保障。系统运行是期望的目标也是整个验证环节周期最长的阶段，会产生厌倦感，因此组织的作用将发挥重要的作用。

一个系统的退役有很多工作要做，重点是评估数据的去向，以保证以往工作的可回朔性，不要因为系统退役而忽视这项工作。

7 符合验证要求的计算机化系统管理

计算机化系统的管理是维持验证的工作内容之一，要有相应的文件支撑体系，要明确系统性能监控的方法，并在计算机化系统操作 SOP中加以体现。

要定期回顾验证体系的一致性，以应对突发事件的处理，并瞬时启动纠正与预防措施。为支持业务的持续性，要根据评估的系统风险级别制定相应的数据备份与恢复机制。系统要采取基于符合工艺要求的权限管理，并以电子签名方式给以落实。

对前端信息采集设备要建立设备效验台账，以保证电子记录如实反映工艺条件，对偏离工艺条件的信息要及时进行差异分析并给出意见。

8 验证的维持—项目变更控制

验证的重点不在于验证的过程，而在于验证系统的维持、验证工作的持续，只有这样才能保证将系统对药品质量的影响降至最低。

变更管理强调的是流程的可控性，变更要有文件存档，存档的文件要包含对变更的专业性审查意见，并在确定变更后展开一系列验证工作。

变更的可控性是保证验证状态维持的先决条件，变更的确定要引入基于风险评估的方法，对于3、4系统尤其要关注软件代码的变更，以防止潜在的隐患发生。

总之，计算机化系统的验证是一项灵活、基于科学且达到风险防范的工作，GAMP5不是法律、法规，它是开展验证工作的指南，只有认真理解，从实际出发才会满足相关的法规要求。