结直肠癌肝转移手术治疗新进展

张尚鑫 李永翔

结直肠癌肝转移手术治疗新进展

张尚鑫 李永翔

近年来,随着对结直肠癌肝转移的发生机制不断深入的研究及新技术的不断出现,结直肠癌肝转移的治疗有了很大的进步。现在以手术为中心的综合治疗及个体化治疗模式已广泛被临床医师接受,但按照传统的手术适应证,仅 10%～25%的患者在确诊时适合手术治疗。如何放宽手术指征,以期使不适合手术治疗的患者通过放化疗等辅助治疗使肿块缩小而获得手术治疗,改善结直肠癌肝转移患者的预后,使更多的患者受益,成为近年来研究的热点。

结直肠癌;肝转移;手术;进展

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,最常见的转移部位为肝脏,有时是唯一受累的器官,而肝转移是影响结直肠癌预后的重要因素之一,也是结直肠癌致死的主要原因。据 ADAMR等[1]报道,约 10%～25%的结直肠癌患者在确诊时就已经发生了转移,而另有 20%～25%患者在结直肠癌根治术后多在 3年内发生肝转移。结直肠癌肝转移的治疗方法主要包括手术治疗,化疗、放疗、生物治疗及基因靶向治疗等,而手术治疗是有可能治愈结直肠癌肝转移的首选方法。Robertson[2]等报道结直肠癌肝转移根治术后患者的 5年生存率可达25%～35%,中位生存时间可达 28～46个月。但按照传统的手术适应证,仅 10%～25%的患者在确诊时适合手术治疗。如何放宽手术指征,以期使不适合手术治疗的患者通过放化疗等辅助治疗使肿块缩小而获得手术治疗,改善结直肠癌肝转移患者的预后,使更多的患者受益,成为近年来研究的热点。本文将对结直肠癌肝转移手术治疗新进展做一综述。

1 手术适应证

近年来由于对结直肠癌肝转移手术治疗研究的不断深入,手术的适应证和禁忌证较既往有了很大改变,既往认为,肝脏转移灶的数目 ＞4个、大小 ＞5 cm、肝外转移、肝门淋巴结侵犯及切缘不足 1 cm是结直肠癌肝转移的手术禁忌,但近年来的研究表明,这些影响结直肠癌肝转移患者预后的重要因素已再不完全是手术的禁忌证。

1.1 肝脏转移灶的数目 既往认为肝脏转移灶的数目 ＞4个,手术的效果不佳,被认为手术的禁忌证。Imamura等[3]对13l例结直肠癌肝转移手术病例分析后指出,肝转移灶 1～3个、4～9个和≥10个的患者 5年生存率分别为 5l%、46%和25%,并指出只要肝转移灶≤9个,选择手术治疗可使患者受益。近来 Malik[4]等研究也发现,只有当肝转移灶数≥8个时,手术的效果才不佳,需要经过慎重评估后选择治疗方式。因此,作者认为肝脏转移灶的数目不应作为手术的绝对禁忌证,只要肝脏转移灶局限或者能够 R0切除并保留足够的肝脏体积,即可行手术治疗。

1.2 肝脏转移灶的直径 既往认为术前肿瘤直径越大的患者预后越差,并作为手术的禁忌证之一。Josep[5]等对 1994年到 2006年 236例结直肠癌肝转移患者行根治性切除的预后进行单中心多因素分析后指出,患者的转移灶的大小、数目、分布与肿瘤的复发率无明显关联。最近赖新峰[6]等对 75例结直肠癌肝转移患者行根治性手术切除的预后进行分析指出,肝脏转移灶大小≤5 cm与肝脏转移灶＞5 cm者术后 3年生存率分别 62.8%、53.1%,两者差异无显著的统计学意义。因此,肝脏转移灶的大小不应作为手术的绝对禁忌证,只要保证转移灶完整切除,不管肿瘤大小,即应进行手术治疗。

1.3 手术切缘 结肠癌肝转移灶切除时肝切缘距肿瘤到底多远才能保证根治性切除,既往认为是 1 cm,但近年来此界限受到了挑战,2005年 Pawlik[7]等对生存率与切缘的相关性进行了分析指出,患者 5年生存率:切缘阳性、1～4mm、5～9 mm和≥10mm分别为 17.1%、62.3%、71.1%和 63%,因此指出,只要能够保证切缘阴性,就能达到手术根治的要求,此报道引起众多学者的关注,又引起了广大学者的对于手术切缘的讨论与研究,Konopke[8]等对 333例结直肠肝转移患者行原发灶根治性切除及肝转移灶切除的资料进行多中心研究也指出,手术切缘可扩展至 1 cm以内,可使患者受益,并指出切缘在 1～2mm和 0mm是影响预后的独立危险因素,≥3mm是安全的。总之,既往的 1 cm原则已经不作为手术的绝对禁忌证。

1.4 肝门淋巴结的转移 肝门淋巴结阳性一直被认为是结直肠癌肝转移的手术禁忌,但 Jaeck[9]等的一项研究,对肝门淋巴结受侵不能手术的观点提出了挑战,其结果显示,肝门淋巴结转移阳性者肝切除术后 3年生存率为 19%,肝十二指肠韧带淋巴结转移阳性者肝切除术后 3年生存率为 38%,而肝总动脉、腹腔动脉周围淋巴结转移阳性者肝切除术后 3年生存率为 0(P＜0.001),因此认为肝门淋巴结转移、肝十二指肠韧带淋巴结转移的患者可以从肝切除术中获益,可以行手术切除。Oussoultzoglou[10]等对45例肝蒂淋巴结有转移的结直肠癌患者行根治性切除,其 3年和 5年的生存率分别为29.7%和17.3%,并指出,肝蒂淋巴结转移不显著影响患者的生存率。

1.5 肝外转移灶 结直肠癌肝转移合并肝外转移灶曾被认为是手术的禁忌,近年来对此也有了新的认识,肺是结直肠癌最常见肝外转移部位,发生率为 10%～25%[11],如果不加以治疗,其中位生存时间不超过 10个月,5年生存率仅为5%[12]。Lee[13]等对 32例伴有肝转移及肺转移患者行手术切除术后中位无病生存时间为 44.3个月,5年生存率为60.8%,指出对肝、肺转移应采取积极的手术治疗。Carpizo[14]等对 1992年到 2007年同时进行了肝转移和肝外转移灶切除的 127例患者资料进行了分析指出,其中位生存期为 24个月,3年和 5年的生存率分别为 47%和 26%,虽然低于同期进行了不伴有肝外转移的接受肝转移切除的患者(67%、49%,P＜0.001),但对于适合同时根治性手术切除肝转移灶和肝外转移灶的患者,行手术治疗仍可以获得较长期生存的机会。

总之,近年来经过众多学者的研究,现在绝大多数学者公认的结直肠癌的治愈性肝切除手术适应证主要从以下几方面考虑:①患者心肺功能等一般情况能够承受手术;②手术能够获得原发灶及转移灶的 R 0切除;③同时能保证有足够的术后残余肝脏体积(约30%的正常肝脏或 50%的硬化肝脏);③没有不可切除的肝外病灶[15]。

2 可手术切除的同时性结直肠癌肝转移的手术治疗

近年来对于同时性肝转移初诊时可行手术治疗的患者,在手术时机的选择上仍存在争议。Yoshidoale[16]等报道行 II期肝切除术后生存率明显优于同期手术切除的同时性结肠癌肝转移患者,认为分期手术可降低同时性结肠癌肝转移患者术后残余肝癌灶的快速复发。而Capussotti[17]等研究显示,I期手术切除组(31例)和 II期手术切除组(48例)手术并发症、病死率、吻合口漏发生率相近,并认为行 I期切除可缩短总住院时间,是安全可行的。最近 Tan EK[18]等进行的 Meta分析则认为同时性结直肠癌肝转移患者的手术时机应个体化,应根据患者的年龄,身体素质,原发肿瘤的组织分型,肿瘤的大小,肝脏转移灶的数目,肝转移灶的范围及医院的医疗水平来决定,有选择地行I期或者II期手术是合理和安全的。

3 不可手术切除的结直肠癌肝转移的手术治疗

对于不可手术切除的肝转移患者,进行术前辅助治疗-放化疗、介入治疗、靶向治疗、射频消融等,使不可切除病灶变为可切除或缩小切除范围,有利于降低手术并发症的发生率和手术死亡率[19],但对减少术后肝内或肝门复发、提高术后长期生存率和无病生存率作用有限[10]。目前针对新辅助治疗的问题主要存在于:①辅助治疗使病灶消失,是否是真正的治愈?是否与手术治疗获得同样的效果?②辅助治疗使病灶消失后,对于原定的手术治疗增加了找寻病灶的难度,手术时机应如何选择?③对于术前辅助治疗使肝转移病灶缓解后是否继续行手术切除?切除的范围如何选择?对于以上三个问题目前研究较少,Benoist[20]等报道 66例结直肠癌肝转移患者接受新辅助化疗后,用CT检查未发现肝转移灶,35例继续行肝切除术,其中 20例术中找到肝转移灶,15例术中未找到肝转移瘤,其中有 12例术后病理检查存在肿瘤,另外 31例未行肝切除术,其中 23例在治疗后 1年出现原位复发,因此认为辅助化疗在 CT上诊断的治愈不是真正的治愈,仍应进行手术切除。鉴于此,作者认为对于术前辅助治疗的手术时机因选择在肿瘤缩小到能够手术切除时,即行手术切除,以减轻肿瘤的负荷,获得长期生存,但目前尚缺乏大样本的偱证医学对其研究。

4 结直肠癌肝转移癌术后局部复发的手术治疗

近年来对于肝转移术后肝转移灶复发的手术治疗,研究较多,有报道[21]称结直肠癌肝转移患者首次治愈性切除后复发转移率可高达 75%,其中 20%～40%的复发局限于肝脏,在只有肝脏复发的条件下,约有 20%左右的患者仍然可以再次行肝脏切除。Antoniou[22]等荟萃分析显示再次肝切除可以获得和初次肝切除相同的效果,因此指出对于能够手术切除的复发的患者仍可进行手术切除,手术的指征应与首次肝切除的指征一致。de Jong[23]等对自 1982年到 2008年 1706例行结直肠癌肝转移重复的治愈性切除患者的资料进行荟萃分析也指出,患者行第一次、第二次,第三次肝转移灶切除后患者五年生存率分别为 47.1%,32.6%,23.8%,第二次、第三次、第四次肝转移灶的平均无病生存间期及手术的死亡率与第一次无显著的差异性,并指出重复肝转移灶切除是安全可行的,可以使患者获得较长期生存的机会。

5 结直肠癌肝外转移灶复发的手术治疗

如果结直肠癌肝转移患者肝外转移灶根治性切除后再发现可切除的复发灶,是否应进行手术,Miller等[24]报道了 131例经过挑选的同时(或先后)接受肝、肺转移灶切除的结直肠癌患者的资料进行分析,其中 65%的患者首先出现肝转移,11%的患者首先出现肺转移,另有 24%的患者同时伴有肝、肺转移,以上患者的中位生存期 3.3年,术后 1、3、5、10年生存率分别为 91%、55%、31%和 19%,其无病生存间期均超过1年,因此认为,存在可切除的肝外转移复发灶患者,只要身体能耐受手术,应继续行手术治疗,其可提供患者长期生存的机会并增加患者的无病生存期。

6 腹腔镜下结直肠癌肝转移的手术治疗

1991年Reich等[25]成功施行全球首例腹腔镜肝良性肿瘤切除,为后来肝脏恶性肿瘤的切除奠定了基础,1993年wayaIld等[26]完成腹腔镜下肝脏Ⅵ段转移癌切除。一直以来腹腔镜肝切除很少应用于结直肠癌肝转移上,其主要的问题是其安全性、可行性和肿瘤学效能受到质疑,Abu[27]等对2004年至 2009年 135例行腹腔镜下同时行结直肠癌原发灶及肝转移灶切除患者的资料进行分析指出,其手术的平均时间为 220m in,平均出血量为 363 ml,平均无瘤边缘为 17.0 mm,无肿瘤复发及手术死亡病例,其中 6例中转开腹(2例因为出血),90%的患者存活至 22个月,因此指出腹腔镜下结直肠癌肝转移手术治疗是安全可行的,但其远期的疗效仍需进一步研究。

总之,近年来结直肠癌肝转移的外科治疗取得了巨大进展,尤其体现在手术理念的提高及手术指征的扩展上,但诸如同时性结直肠癌肝转移的手术时机、术前辅助治疗后手术时机的选择、腹腔镜治疗的手术指征、初诊时不可切除的肝转移灶患者的综合治疗方案及模式等问题,仍需进一步研究解决。腹腔镜治疗结直肠癌肝转移是微创外科的前沿,其安全性可行性将随着腹腔镜相关技术的发展而提高,并成为未来的手术发展方向,但目前尚缺乏远期的预后研究。

[1] AMDMR R.Current surgical strategies for the treatmentofcolorectal cancer liver metastases.Eur JCancer,2004,2(Suppl):21-26.

[2] Robertson DJ,StukelTA,Gottlieb DJ,et al.Survivalafter hepmic resection of colorectal cancermetastases:a national experience.Cancer,2009,1 15(4):752-759.

[3] Imarnura H,Seyama Y,Kokudo N,et al.Single and multiple resections of multiple hepatic metastases of colorectal origin.Surgery,2004,135(5):508-517.

[4] Malik It Z,ttamady zz,Adair R,et al.Prognostic influence ofmultiple hepatic metastases from colorectal cancer.Eur J Surg Oncol,2007,33(4):468-473.

[5] Josep Martí,María Marta Modolo,Josep Fuster,et al.Prognostic factorsand time-related changes influence resultsofcolorectal livermetastases surgical treatment:A single-center analysis.World JGastroenterol,2009,7,15(21):2587-2594.

[6] 赖新峰,林良蕙,张茂忠.结直肠癌肝转移的手术治疗及预后分析.中国临床实用医学,2010,4(3):9-11.

[7] Pawlik TM,Scoggins CR,Zorzi D,et al.Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectalmetastases.Ann Surg,2005,241(5):715-722.

[8] Konopke R,Kersting S,Makowiec F,et al.Resection of colorectal livermetastases is a resection margin of 3mm enough amulticenter analysis of the GAST Study Group.World J Surg,2008,32(9):2047-2056.

[9] Jaeck D.The significance of hepatic pedicle lymph nodesmetastases in surgical management of colorectal liver metastases and of other livermalignancies.Ann Surg Oneol,2003,10(9):1007-1011.

[10] Oussoultzoglou E,Romain B,Panaro F,etal.Long-term survivalafter liver resection for colorectal livermetastases in patientswith hepatic pedicle lymph nodes involvement in the era of new chemotherapy regimens.Ann Surg,2009,249(6):879-886.

[11] Rena O,CasadioC,Viano F,et al.Pulmonary resection formetastases from colorectal cancer:factors influencing prognosis.Twentyyearexperience.Eur JCardiothorac Surg,2002,21(5):906-912.

[12] Windschitl H,ScottM,Schutt A,et al.Randomized phase IIstudies in advanced colorectal carcinoma:a north central cancer treatment group study.Cancer Treat Rep,1983,67(11):1001-1008.

[13] Lee WS,Yun HR,Yun SH,et al.Treatment outcomes of hepatic and pulmonary metastases from colorectal carcinoma.J Gastroenteml Hepatol,2008,23(8):367-372.

[14] Carpizo DR,Are C,Jarnagin W,et al.Liver resection formetastatic colorectal cancer in patientswith concurrent extrahepatic disease:results in 127 patients treated at a single center.Ann Surg Oncol,2009,16(8):2138-2146.

[15] Pawlik TM,Schulick RD,Choti MA,et al.Expanding criteria for respectability of colorectal liver metastases.Oncology,2008,13(1):51-56.

[16] Yoshidome H,Kimura F,Shimizu H,et al.Interval period tumor progression:does delayed hepatectomy detect occultmetastases in synchronous colorectal livermetastases.JGastrointest Surg,2008,12(8):1391-1398.

[17] Capussotti L,Ferrero A,Viglmo L,et al.Major liver resections synchronous with colorectal surgery.Ann Surg Oncol,2007,14(1):195-201.

[18] Tan EK,Ooi LL.Colorectal cancer livermetastases understanding the differences in the management of synchronous and metachronous disease.Ann Acad Med Singapore,2010,39(9):719.

[19] Reddy SK,Zorzi D,Lum YW,etal.Timingofmulti-modality therapy for resectable synchronous colorectal liver metastases:a retrospective multi-institutional analysis.Ann Surg Oncol,2009,16(7):1809-1819.

[20] Benoist S,Brouquet A,Penna C,et al.Complete response of colorectal livermetastases after chemotherapy:does itmean cure JClin Oncol,2006,24:3939-3945.

[21] Ressaux P,Lermite E,Brehant O,et al.Repeathepatectomy for recurrent colorectal livermetastases.JSurg Oncol,2006,93:1-7.

[21] Antoniou A,Lovegrove RE,Tilney HS,et al.Meta-analysisof clinical outcome after first and second liver resection for colorectalmetastases.Surgery,2007,141:9-18.

[23] De JongMC,Mayo SC,Pulitano C,et al.Repeatcurative intent liver surgery issafe and effective for recurrentcolorectal livermetastasis:results from an internationalmulti-institutional analysis.JGastrointest Surg,2009,13(12):2141-2151.

[24] Miller G,Biemacki P,Kemeny NE,et al.Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary colorectal metastases.Am Coil Surg,2007,205(2):231-238.

[25] Reich H,Mcglym F,Decaprio,et al.Laparoscopic excision of benign liver lesions.Obstet Gynecol,1991,78(5):956-958.

[26] Wayand W,Woisetschlager R.Laparoscopic resection of liver metastasis.Chirurg,1993,64(3):195-197.

[27] Abu Hilal M,Underwood T,Zuccaro M,et al.Short-and mediumterm resultsof totally laparoscopic resection for colorectal livermetastases.Br JSurg,2010,97(6):927-933.

The new progress in surgical therapy for colorectal liver m etastases

In recent years,the mechanism about colorectal liver metastases is studied deeply and new technology appears ceaselessly,and the treatmenthasmade greatprogress.The comprehensive treatment in operation center and individual therapeuticmodel hasbeenwidely accepted by clinicians,but only 10%-25%patientsat time of diagnosisweresuitable for surgery with the traditional surgical indications.How to relax thesurgical indications-make the suboptimal surgical patients get surgery by means of adjuvant radiation and chemotherapymakingmass little,and improve the prognosis of patientswith colorectal livermetastasis,and makemore patientsbenefit-become a recent research hotspot.

Colorectal cancer;Livermetastases;Operation;Progress

230032安徽医科大学(张尚鑫);安徽医科大学第一附属医院普外科八病区(腹腔镜外科)(李永翔)

李永翔 E-mail:yongxiangli@yahoo.com.cn