儿童神经母细胞瘤13例临床分析

金春花

儿童神经母细胞瘤13例临床分析

金春花

神经母细胞瘤；儿科学；肿瘤

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童最常见的颅外实体性恶性肿瘤，其年发病率为0.3～5.5/10 万。NB起源于胚胎神经嵴交感神经元细胞，故凡有交感神经元细胞的地方，就可以出现原发肿瘤，因此临床表现多种多样。该病恶性程度较高，进展快，早期易发生转移，约50%的患儿诊断时已发生远处转移。该病治疗效果、预后较差，尤其是IV期患儿，虽然近年来加入了强化疗及多学科协作治疗，其长期无病生存率仍不足30%。现通过总结我科诊治的 13例神经母细胞瘤患儿临床治疗资料进行分析，以期提高该病早期诊断率，给予早期治疗，提高NB患儿的无病生存率。

NB多发生于5岁以内儿童，30%以上患儿发病年龄小于1岁，50%以上诊断时年龄介于1～4岁之间。从本组13例患儿发病年龄看，小于1岁者占38.46%，诊断时年龄介于1～4岁者占53.85%，与国外NB患儿的发病年龄特点完全相符。因此，NB患儿的发病有一定的年龄特点，在此年龄阶段的儿童，出现相关临床表现时应高度注意NB的发生。

NB患儿的临床表现多种多样，主要由原发肿瘤的部位、有无远处转移、是否伴有内分泌异常如肿瘤细胞分泌血管活性肠肽（VIP）等。结合本组13例患儿，最常见的临床症状依次为腹胀、骨痛、不明原因发热等，最常见的体征依次为腹部肿块、贫血、皮肤包块等。其中3例骨痛患儿曾被误诊为缺钙或幼年类风湿性关节炎，2例被误诊为血液系统疾病，1例被误诊为淋巴瘤，误诊率高达 50%，与文献报道相符。因此，5岁以内小儿，出现腹胀、不明原因发热、骨痛等，应行腹部彩超、CT、胸片及尿儿茶酚胺代谢产物等相关检查，以除外NB的可能。此外，本组13例患儿中有2例出现顽固性水泻，1例为治疗前，1例为治疗过程中，小便常规检查未见异常，考虑其为肿瘤细胞分泌的血管活性肠肽（VIP）所致。因多数医生对该病的相关知识贫乏，多数仅给予对症治疗，导致疾病进一步发展，延误治疗，使治疗效果及预后均受到一定的影响。因此，不明原因腹泻且伴有腹部包块的患儿，应注意NB的可能，注意行相关检查，尽可能减少误诊的发生。13例患儿中，IV期患儿11例，均伴有远处转移，转移发生率高达100%，说明NB是一种恶性程度很高的疾病，进展快，转移早。转移部位最常见的为骨髓及淋巴结，在本组研究中，二者所占比例相同；其次为骨皮质及皮肤等处；其它转移部位还包括肝脏、软组织及腹腔大血管等。本组7例骨髓转移患儿诊断时均有不同程度的贫血，支持伴有骨髓转移的患儿以贫血为主要表现，因此外周血象的检查也是有必要的。对于贫血的患儿，除注意血液系统疾病外，亦应考虑儿童实体肿瘤，尤其是NB的可能。

实验室检查作为一项辅助检查手段，对NB的诊断、判断肿瘤负荷、治疗效果及预后是重要的。本组13例患儿，诊断时LDH、FERR及NSE均有不同程度升高，其中7例IV期患儿诊断时NSE明显高于正常范围，超过100ng/mL；11例III、IV期患儿诊断时的LDH升高较明显，超过400U/L；7例III、IV期患儿诊断时Ferritin升高较明显，超过500ug/mL。其中1例死亡患儿，其Ferritin在化疗3～4周期后逐渐增高，后通过骨髓穿刺涂片发现为骨髓复发。因此，NSE、LDH及FERR可以作为晚期NB患儿化疗前判断肿瘤负荷的辅助指标；而 LDH及Ferritin化疗后下降不明显，故不能作为化疗效果判定的指标；另外，Ferritin的监测可以作为化疗过程中判断是否有肿瘤复发的辅助指标。本组 13例患儿中，AKP升高无明显特征性，尤其是伴有骨转移的患儿，未见异常升高，故该指标对判断NB患儿是否存在骨转移无明显辅助意义。此外，因北方地区发展较落后，本地区尚未开展尿儿茶酚胺代谢产物包括VMA、HVA等及MYCN基因的的检测。但结合文献资料，儿茶酚胺代谢产物的检测对于人群筛查及辅助诊断是有一定的意义的。尽管国外文献对于 MYCN基因的检测在临床诊断及治疗中所占的地位尚存在争议，但MYCN基因检测对判断患儿治疗效果及预后是十分重要的。

目前，NB的治疗需要多学科协作，主要包括化疗、手术、放疗及生物、免疫治疗等。随着治疗的深入研究，维A酸、三氧化二砷等药物逐渐应用于临床，其对NB细胞的作用将逐步展现出治疗效果。本组13例NB患儿，排除5例放弃患儿，6例接受术前化疗，化疗后肿物均明显缩小，其中3例于3～4个周期化疗后肿物明显缩小，并给予手术切除肿物治疗。术前化疗的应用，降低了手术的风险，提供了肿物完整切除的机会，3例IV期患儿化疗后肿物完整切除率100%，提高了NB患儿的生存率。但应注意化疗引起的不良反应及并发症，尤其对于应用顺铂的患儿。有报道指出，顺铂可以引起部分患儿听力减退甚至缺失，严重影响存活患儿的生活质量。但我科接受化疗的患儿，共应用33个周期化疗，其中超过20个周期化疗应用顺铂，尚未发现听力损害。但仍不排除可能与应用时间尚短及样本量小有关。骨髓抑制期应注意预防感染的发生，同时，应积极加强支持治疗，如输注红细胞及机采血小板，应用小量丙种球蛋白提高机体免疫力等。此外，12例患儿中有 2例患儿接受了术后放疗，其中1例患儿虽尚未完成全部化疗即停止治疗，但目前尚健康，原发肿瘤切除后复查未见明显复发迹象。但其中1例放疗患儿出现肠梗阻，故应注意放疗过程中及放疗后并发症的出现。本组12例患儿，其中III、IV期11例，接受治疗的患儿8例，仅有1例患儿在化疗过程中复发，进而死亡，排除4例放弃患儿，治疗有效率高达87.5%，说明化疗的作用还是比较明显的，但因本组研究样本量小，治疗时间及随访时间均较短，无法判断远期无病生存率。结合文献资料，IV期患儿的长期无病生存率仍不足 30%。此外，本组中 1例IV期患儿，诊断时伴有骨痛、眼球突出、皮肤包块等，第1次化疗后临床症状及体征基本消失，且随着化疗的实施，原发肿物明显缩小，并在给予4个周期化疗后将原发肿物完整切除，但第5周期化疗后Ferritin明显升高，且出现顽固性水样泻、低钾血症，后行骨髓细胞形态学检查证实为骨髓复发。这说明：①部分IV期患儿在治疗过程中，即使应用强化疗，仍有可能复发。②化疗过程中出现NB细胞获得性耐药甚至多药耐药，这是复发及治疗效果差的主要原因。而耐药的原因主要是由于化疗后NB组织细胞乏氧；此外，乏氧的NB细胞具有更强的浸润及远处转移能力，且能够降低化疗药物的作用效率。另外，研究表明，三氧化二砷对耐药的NB细胞作用效果较好，可以作为潜在的药物或传统化疗药物的补充。本组12例患儿中，有1例已经进入口服三氧化二砷维持治疗阶段，远期治疗效果尚待进一步随访判定。

影响NB患儿预后的因素有很多，结合本组12例患儿的诊治经过，在此仅讨论年龄、原发部位、转移部位、血清标志物等因素对预后的影响。本组12例NB患儿，年龄＜1岁，原发部位为非腹部，不伴有骨转移，血清标志物（包括 LDH、Ferritin及 NSE）无明显升高的患儿预后较好，1例IVs期已停疗，现健康成长；1例IV期患儿治疗1年，现已进入维持治疗，未见明显异常；1例III期患儿治疗好转后放弃治疗，现未发现复发征象。而1例年龄为3岁的伴有骨髓、骨、肝脏、皮肤及淋巴结转移的IV期患儿，在治疗半年后发现骨髓复发，约1个月后死亡；1例IV期患儿伴有骨髓转移，尚未开始治疗，发生顽固性腹泻、肿瘤细胞溶解综合征后放弃治疗，不到1周患儿即死亡。因此，伴有多发部位远处转移的患儿尤其是伴有顽固性水泻的患儿，往往提示预后不良。该结果与文献报道不完全相符[7]，考虑一方面与本组研究样本量小有关；另一方面为我院的辅助检查现开展尚有限，无法行更进一步如尿儿茶酚胺代谢产物及MYCN基因、染色体等的相关检测有关。此外，本组13例患儿，男女比例7:6，未发现与治疗效果及预后有关，与国外报道相符。

综上所述，NB作为儿童最常见的颅外实体性肿瘤，恶性程度较高，临床表现多种多样，易发生误诊、漏诊等，诊断时多已经发展为晚期，治疗效果及预后均较差，尤其是 IV期患儿，治疗过程中的各种不良反应及并发症，严重影响着小儿的生存率及生活质量。在儿童肿瘤逐步深入发展的今天，随着医疗工作的开展，相信 NB的诊断及治疗水平将不断提高，为恶性肿瘤患儿生存率及生活质量的提高开辟一个新领域。

[1] 陶梦华,金凡.1972-1998年上海市区小儿恶性肿瘤发展趋势[J].肿瘤,2001,21(6):426-430.

[2] 汤钊猷.现代肿瘤学[M].2版.上海:上海医科大学出版社,2000.11-29.

[3] Ishola TA, chung DH. Neuroblastoma[J]. Surgical Oncology, 2007(16):149-156.

[4] 高解春,王耀平.现代小儿肿瘤学[M].上海:复旦大学出版社,2003.538-555.

[5] 高晓宁,林季,唐锁勤,等.三氧化二砷诱导神经母细胞瘤细胞凋亡的线粒体机制[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(23):1769-1772.

[6] 尹华,唐锁勤,冯晨,于芳.三氧化二砷抑制神经母细胞瘤细胞侵袭性实验研究[J].实用儿科临床杂志,2009,24（3）:209-215.

[7] 檀卫平,见须英雄,马渊理.神经母细胞瘤60例预后因素分析[J].中山大学学报(医学科学版).2003,24(1):92-96.

[8] 魏伟,于有建.神经母细胞瘤 20例误诊分析[J].临床儿科杂志,1999,17(5):276.

[9] 蔡娇阳.神经母细胞瘤的预后相关因素研究[J].中国小儿与肿瘤杂志,2006,11(1):35-38.

[10] 高解春.小儿晚期恶性肿瘤延期和二次手术的指征和时机[J].中华小儿外科杂志,1995,16:295.

10.3969/j.issn.1672-2779.2011.02.032

1672-2779（2011）-02-0051-02

2010-11-01）

吉林省延吉市妇幼保健所（133000）