降血脂药物的研究进展

王应军 王 磊 胡 宾 王薇薇

安徽市阜阳市第二人民医院药剂科，安徽 阜阳 236300

高脂血症是一种常见的心血管疾病，常表现为高胆固醇血症 (TC升高)，高甘油三脂血症 (TG升高)或二者兼有。高脂血症是动脉硬化的危险因素，常引起严重的心脑血管并发症，威胁人类健康。因此，寻找疗效显著、安全可靠的降血脂药一直是医药工作者长期研究的课题［1，2］。

1 目前临床应用的降血脂药物

1.1 胆固醇生物合成酶抑制剂

这类化合物主要是指他汀类，该类化合物主要是通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶－羟甲戊二酰辅酶A还原酶 (HMG－CoA还原酶)起作用。该酶受到体内胆固醇代谢的调节，若细胞内胆固醇排空可致该酶活性增加，而使体内胆固醇合成加速;相反，细胞内胆固醇量增多，该酶活性下降，胆固醇在体内合成减慢。他汀类药物通过抑制HMG－CoA还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而减少血液中LDL的含量。因此，他汀类药物具有选择性好，疗效高的特点，副作用较少，可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率。目前是治疗高胆固醇血症的主要药物。迄今为止他汀类药物已经发展了三代。第一代以发酵方法从微生物中获得的天然化合物，如洛伐他汀;第二代是半合成物，如阿托伐他汀;第三代是全合成的药物，如氟伐他汀;最新上市的他汀类 (rosuvastatin)以及在开发研究中的pitavastatin。从化学结构分析，他汀类分为前药和活性体两类。普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀为活性药物，易溶于水，在体内直接发挥作用。洛伐他汀、辛伐他汀为内酯，无活性，在体内水解后发挥作用。

1.2 贝特类药物

该类化合物属于贝特类，是降低甘油三酯水平最有效的药物，对于LDL－C疗效较差。目前临床上应用的主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特以及吉非贝齐，环丙贝特副作用大，临床应用少。该类药物主要是通过改变编码控制脂蛋白代谢的基因，激活过氧化物酶增生因子活化受体 (PPARs)转录因子，借助PPAR，贝特类药物降低脂蛋白的产生，导致肝脏极低密度脂蛋白 (VLDL)合成及分泌减少，增加脂蛋白酶的酶解活性，加速甘油三酯的分解代谢。微粒化非诺贝特于1998年被FDA批准使用，单用效果较好［3］。与其他降脂药联用，剂量比常规非诺贝特剂量低，生物利用度提高［4］。贝特类药物与他汀类对于血脂的改善有互补作用。该类药常见的不良反应为胃肠反应、恶心、腹泻，严重的导致肝损害，与他汀类联用增加肌病的危险。且经肝细胞色素P450代谢，经肾脏排泄，对华法令、胰岛素有相互干扰作用。

1.3 烟酸类

烟酸是最早应用的降血脂药，它通过抑制肝脏中VLDL的产生，从而降低甘油三酯和VLDL胆固醇水平并且升高HDL的水平，与胆酸螯合剂或他汀类联用进一步降低LDL－C水平，但该药的速释制剂不良反应大，基本上不单独应用，与食物同服可减少其胃肠道不良反应作用。Niaspan［5，6］是一种缓释的烟酸制剂，作用机制除了降低LDL－C和甘油三酯的水平外，主要是升高HDL－C。不良反应相对于烟酸大大减少，主要是面部潮红，服用时避免喝酒和辛辣刺激物。

1.4 胆酸螯合剂

这类药物包括考来烯胺、考来替泊以及最新上市的盐酸考来维仑。通过在肠道内与胆酸不可逆结合，使胆酸在肠道内的重吸收减少随粪便从肠道排出的胆酸增加，促使肝细胞增加胆酸的合成，其合成原料胆固醇消耗增加，同时通过反馈机制刺激肝细胞加速LDL受体的合成，与血液中LDL的结合增加，从而使血液中LDL和总胆固醇的含量减少。且通过肠道中HDL－C的形成增加HDL－C的水平。本类药物适合于除纯合子家族性高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症，对任何类型的高甘油三酯血症效果不明显。对血清中甘油三酯和胆固醇都升高的混合性高脂血症的治疗，须与其他类型的降血脂药联用。这类药物对于脂质的改善程度相差不大。但考来维仑相对于考来烯胺、考来替泊与胆酸的亲和力更强，因此可以更低剂量的使用，从而减少胃肠道不良反应，与其他药物间的相互作用潜力更低。

1.5 胆固醇吸收抑制剂

这类药物目前上市的仅有 ezetimibe，它是由 Merck/Schering－P1ough公司开发，首先在德国上市。其作用方式不同于其它类降脂药抑制内源性胆固醇的合成或吸收，它靶向外源性胆固醇通道，即抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收，不影响甘油三酯和脂溶性维生素的吸收［7］。单用ezetimibe可明显降低LDL－C的水平 (17%)，改善总胆固醇和甘油三酯的水平 (16%)，增加HDL－C的水平，该药耐受性好，肝功能不全者慎用。由于与其它降脂药互补的作用机制，ezetimibe与其它降脂药联用对于脂质的改善更为有益。

2 研发中的新药

2.1 胆固醇酯酰基转移酶抑制剂

胆固醇酯酰基转移酶 (LCAT)催化胆固醇3位羟基，由长链酯酰辅酶A即CoA将酯酰基转入后，生成胆固醇酯的酶，它在胆固醇的代谢中起着重要的作用。LCAT抑制剂作为现在研发中的一类新型的降血脂药物，通过抑制机体对胆固醇的吸收，从而降低血清中的总胆固醇。目前正在开发研究的LCAT抑制剂avasimibe在一项研究中表明可明显降低血液中的甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇［8］。

2.2 固醇断裂活化蛋白 (SCAP)配体

该类化合物直接与位于细胞内质网膜上固醇调节元件结合蛋白 (SREBP)的固醇断裂活化蛋白 (SCAP)直接结合，导致SREBP以成熟核的形式释放出来，从而增加LDL受体的表达。LDL受体吸收血液中的低密度脂蛋白，在调节低密度脂蛋白代谢和保持血液中胆固醇正常浓度方面起着重要的作用。

3 中药来源的降血脂药物［9］

中药降血脂的作用相对于西药比较复杂，毒副反应较少。降脂作用主要降低胆固醇，对甘油三酯的作用相对较少。作用机理主要是减少外源性脂质在肠道的吸收，抑制内源性脂质的合成以及调节脂质的代谢。

具有降血脂作用的中草药有山楂、绞股兰、人参、大黄、何首乌、决明子，泽泻、丹参及大豆等等。复方制剂或中成药也很多，如山丹芍药汤 (山楂、丹参和赤芍)、百草降脂灵 (山楂和丹参)、降脂宁、血脂康、地赐康、地奥心血康等等。

4 结语

高脂血症作为动脉硬化、心血管疾病的危险因素越来越受到关注，正确的调整血脂水平已被证明可以降低心血管疾病的死亡率和发病率。不同的血脂症状选用不同的药物，对于高甘油三脂血症，贝特类效果较好;对于LDL－C高的患者，他汀类效果较好;而对于HDL－C低的患者，烟酸类效果较好。目前调脂的原则是在饮食的基础上，有针对性的选用降脂药，建议使用联合疗法。

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