糖尿病肝损伤相关机制及中药干预

吴 悠 丛晓东 张 云

浙江中医药大学，浙江 杭州 310043

随着人们生活质量的提高，糖尿病的发病率逐年增加，因糖尿病慢性肝脏并发症临床症状少且不典型，过去未被重视，但随着糖尿病患者终末期肝病的死亡率的增加，现已逐渐进入人们的研究视野。近年来，由于对氧化应激和内质网应激研究的不断深入，发现它们不仅参与了糖尿病并发症发病过程，且与其关系极为密切［1－2］。糖尿病患者中，2型糖尿病占90%以上，其主要的致病基础为胰岛素抵抗 (insulin resistance，IR)造成的糖脂代谢紊乱。而肝脏作为糖脂代谢重要的靶器官，在糖尿病状态下产生的肝脏病以非酒精性脂肪肝 (NAFLD)为主，它包括:脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化等。其机制可能是高糖高脂环境下线粒体功能紊乱，刺激生成大量自由基，从而导致氧化应激甚至是内质网应激，造成脂肪沉积和细胞损伤。中药作为几千年来中华民族的瑰宝，具有药效温和持久以及副作用较小的特点，但由于中药成分复杂多样且配伍药物种类繁多，导致其治疗糖尿病的机制相对复杂，目前有研究表明，在治疗糖尿病方面中药的作用不仅仅是降糖降脂，还可通过缓解氧化应激和内质网应激来减少细胞损伤，进而改善糖尿病患者的并发症状从而延长其寿命。笔者通过总结近年来的研究资料，现对糖尿病肝损伤的相关机制以及中药治疗情况进行综述。

1 氧化应激与糖尿病肝损伤

正常生理状态下，机体产生的自由基主要包括氧自由基 (ROS)和氮自由基 (RNS)，它们在维持细胞信号通路，调节血管舒缩状态方面起着重要作用。但病理状态下自由基的产生超过了细胞内氧化还原的防御能力的时候，便会产生氧化应激。许多糖尿病并发症都存在氧化应激，而胡爱民［3］等，采用小剂量STZ和高脂饲料建立2型糖尿病模型，发现模型组大鼠血液和肝组织MDA明显增高，SOD、GSH－Px等抗氧化酶的活性却降低，证实了糖尿病肝脏组织也存在明显的氧化应激。氧化应激所产生的过多的自由基不仅直接具有细胞毒性，还可作为细胞内重要的信使活化信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤［4］。糖尿病患者由于存在IR，易引发高糖血症和高脂血症，使体内抗氧化酶体如SOD，ACT，GSH－PX活性降低，自由基清除能力减弱产生氧化应激，导致线粒体功能紊乱引发呼吸链失活H+－ATP酶合成活力下降，使得肝细胞脂肪酸(FFA)的氧化受损，肝脏中三酰甘油 (TG)中蓄积形成脂肪肝［5］。李芹等发现高糖环境下，肝星细胞易被TNF－а﹑IL－6等炎症因子激活，促使肝脏向纤维化甚至是肝硬化方向发展［6］。另外，FFA又与过量自由基相互作用生成氧化应激的毒性产物丙二醛 (MDA)，诱导肝细胞色素CYP2E1介导NADPH氧化酶的相关亚基gp91phox及P22phox的高表达，激活NADPH氧化酶产生更多ROS，进一步损伤肝细胞［7］。此外，糖尿病还能介导某些细胞分泌ET或NF－κB，刺激一氧化氮合酶 (NOS)诱导巨噬细胞产生大量NO，从而与超氧阴离子反应生成RNS，进一步减弱抗氧化酶活性，加剧氧化应激的发生，形成肝损伤的恶性循环［8］。

2 内质网应激与糖尿病肝损伤

内质网是细胞中蛋白合成的主要场所，对许多刺激极为敏感，当细胞受到糖脂代谢紊乱、自由基、氧化应激等因素刺激时，则会介导内质网应激 (Endoplasmic Reticulum Stress)的发生。肝脏作为糖脂代谢的主要靶器官，其细胞中含有丰富的内质网结构。研究表明，许多肝脏疾病的发病机制都与ERS有关，如非酒精性脂肪肝、肝硬化、病毒性肝炎等［9］。糖尿病患者的肝脏长期处于糖脂代谢紊乱的状态，其产生的“糖毒性”和“脂毒性”导致肝细胞脂肪变性，引起内质网蛋白加工障碍或Ca2+平衡紊乱，造成错误蛋白产物的聚集，发生ERS，同时内质网的自我修复功能被开启，内质网上三种跨膜蛋白PERK(PKR like ER kinase)，ATF6(Activating transcription factor 6) 和IRE1(Inositol requiring 1)被激活，发生非折叠蛋白反应，从而减少错误折叠蛋白的生成，恢复内质网稳态［10］。当应激过强时，则会激活下游的促凋亡因子如 CHOP、caspase－12、JNK诱发细胞凋亡造成肝损伤［11－12］。有研究表明，糖尿病模型中，肝细胞中凋亡因子CHOP的表达明显上调，证实糖尿病肝损伤有ERS的参与［13］。艾正琳等的实验也发现，肝脏内质网中的固醇调节原件结合蛋白－1c(SREBP－1c)在NAFLD模型中呈高表达状态［14］。GRP78作为ERS的标志性蛋白，在肝细胞慢性损伤模型中的表达显著升高，证明ERS参与了慢性肝损伤的发生［15］。此外，对ERS极为敏感的胰岛β细胞，在ERS状态下，细胞内Ca2+平衡被打破，激活caspase－12诱导细胞凋亡，严重损害胰岛功能，进一步破坏糖脂代谢平衡，促进糖尿病的发生，从而加剧肝脏脂肪变性形成恶性循环［16］。

3 中药干预糖尿病肝损伤

3.1 中药单体

近年研究发现，许多中药单体成分在治疗糖尿病上效果甚佳，除了能有效降糖降脂，还能通过缓解IR、氧化应激以及内质网应激来改善糖尿病肝损伤。如杨硕［17］等研究了葛根素对2型糖尿病KKAy小鼠肝脏的保护作用，发现葛根素能通过上调与肝细胞凋亡相关的基因bcl－2来增加抗氧化酶活性，缓解线粒体的损伤，从而改善肝脏代谢功能抑制肝细胞凋亡。有研究证实，黄连素［18－19］不但能通过提高腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)和蛋白激酶C(PKC)的磷酸化水平，改善IR来促进靶细胞对葡萄糖的摄取，还可降低肝脏中GRP78和JNK活性，降低IRS－1磷酸化水平，而增加AKT磷酸化水平，缓解氧化应激和内质网应激对肝脏的损伤。应卫星［20］等研究表明大黄酸可以通过抑制炎症因子如TNF－α的表达并改善脂质代谢紊乱来缓解NASH的肝损伤，且效果优于吡咯列酮。夏玲玲［21］等用探讨了灯盏花素对糖尿病大鼠肝脏的保护作用，通过对肝脏冷冻切片的观察，发现灯盏花能抑制肝内脂质沉积;另外灯盏花还能降低肝内MDA含量，提高SOD、CAT、GSHPx的活性，改善氧化应激状态降低肝细胞炎性浸润，降低肝纤维化的发生几率。

3.2 中药复方

中医上理论上，糖尿病又称“消渴病”，发生多由过食肥厚，情志失调等原因所致，与中医理论中的脾气虚弱、肝郁血瘀，毒邪入侵等相关。有观点认为糖尿病性肝病是多虚多瘀之证，治疗上应以“健脾益气”为本，“调肝解毒活血”为标，所以张桢［22］便以“固本调肝，解毒活血”为治疗原则组成了糖肝康合剂，对防治糖尿病性肝损伤进行研究，结果显示其不仅能有效减轻糖尿病病理症状，还可显著改善肝功能、脂肪肝。而黄连解毒汤［23］则能提高肝脏线粒体对氧自由基的清除能力，降低脂质过氧化反应，从而保护氧化应激状态下的线粒体功能。胡爱民［3］等用由白芍、当归、柴胡、茯苓、茵陈等中药组成的复方对2型糖尿病大鼠进行干预，证实糖肝煎能通过改善IR和氧化应激来达到保肝的目的。董晞［24］等采用黄芪、生地黄、三七、大黄、枳壳、山茱萸、及卫矛的提取物制成糖肾方，并用它来改善糖尿病大鼠脂质代谢和肝脏脂变，其作用可能是通过调节SREBP－1c和G6PD基因的表达来实现的。中药复方冠元颗粒［25］能通过改善2型糖尿病db/db小鼠肝脏脂肪酸代谢异常和降低TC的合成增加来减少脂肪在肝脏中的淤积，减缓肝脏纤维化的进程，部分纠正DM大鼠的脂代谢紊乱。也有资料表明［26］，耳针肝、脾、肾穴位，并结合加味六味地黄汤能减轻机体胰岛素抵抗以及下调血清载脂蛋白 AI(ApoAI)、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白 a(Lpa)水平，从而改善脂代谢紊乱缓解肝损伤。

综上所述，传统中药不但能从整体上调节机体各项机能，还可通过缓解氧化应激和内质网应激从细胞损伤的角度来治疗糖尿病肝损伤，显示中药治疗糖尿病肝损伤具有一定的前景。但由于中药成分复杂，加之糖尿病并发症本身的机制相对复杂，所以其治疗的具体靶点尚未完全清楚，故还需更进一步的研究。

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