中医化痰行瘀法抗肝纤维化研究进展

陈国中 徐 珊 张永生 浙江中医药大学 杭州310053

中医化痰行瘀法抗肝纤维化研究进展

陈国中 徐 珊 张永生 浙江中医药大学 杭州310053

肝纤维化 中医药疗法 化痰行瘀法

肝纤维化（hepaticfibrosis，HF）是指肝组织内细胞外基质（extracellu-larmatrix，ECM）成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或功能异常的病理变化，是各种慢性肝病共有的病理特征，是发展到肝硬化的必经阶段。而以肝星状细胞（hepatic satellitecel，HSC）为中心环节，由枯否细胞、自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞以及其他各种细胞和细胞间相互作用的信号因子共同构成，以综合调控的方式影响肝纤维化的进程[1-2]。HSC在肝纤维化的形成过程中发挥关键性作用[3-5]。慢性肝损伤通过某些途径激活静止态HSC，活化的HSC产生大量ECM，ECM在Diss间隙内过度沉积，最终导致肝纤维化产生[6-7]。HSC与肝NK细胞、枯否细胞、肝细胞以及聚集于肝脏的其他炎症细胞以相应的信号分子为介质，发生复杂交叉感应，打破细胞外基质的生成与降解平衡，触发肝纤维化。肝纤维化形成主要由肝星状细胞（HSC）活化，细胞外基质（ECM）生成过度，降解相对不足，在肝内大量沉积所致。大量研究证实，肝星状细胞（HSC）激活并转化为肌成纤维样细胞（MFBs）和成纤维细胞（FC）及大量合成、分泌细胞外基质（ECM）是肝纤维化发生发展的核心环节和共同通路[8]。调节肝星状细胞（HSC）活化和细胞外基质（ECM）代谢是抗肝纤维化的关键。中医药抗肝纤维化也基本基于这个环节来开展研究。

1 实验研究

1.1 复肝抗纤方 该方立足于“痰湿”、“瘀血”两个关键因素，选用穿山甲、山慈菇、茯苓、水红花子等组成，具有活血渗湿、化痰散结作用。张翼宙[9]将全方按药物不同作用组成活血利水组、化痰散结组和活血化瘀组，结果显示，活血利水组有降低肝纤维化大鼠模型ALT的作用，化痰散结组有降低AST作用，全方组及活血化瘀组对AST、ALT均有降低作用。证明其能改善肝功能，具有抗肝纤维化作用。

1.2 活血渗湿方 活血渗湿方由穿山甲、山慈菇、黄芪、茯苓及水红花子等中药组成，具有活血渗湿、化痰散结、益气健脾的功效。胶原蛋白是ECM的最主要成分，慢性肝病患者尤其是肝硬化患者的内皮细胞数量减少、功能下降，摄取和降解透明质酸（Haluronic acid，HA）能力障碍，血清HA水平显著升高。研究显示，血清HA是最好的非侵入性的肝纤维化监测标志物[10]。张治国等[11]研究发现，与模型组比较，活血渗湿方治疗组可明显降低肝纤维化大鼠模型血清HA水平；并且SR染色、纤维化分级结果显示大鼠肝纤维化程度明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05）。

1.3 三七丹参片 主要成分为三七、丹参、香附等，具有活血化瘀、舒肝理气等功效，其抗肝纤维化作用机制主要有：抗自由基过氧化损伤、促进损伤肝细胞的修复、抑制炎性因子释放、改善肝脏微循环、抑制胶原生成、促进病理沉积胶原的降解、抑制HSC活化。李武等[12]将三七丹参片作用于肝纤维化大鼠模型，结果发现，与模型对照组相比，三七丹参治疗组的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、HA、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、IV型胶原（IV-C）均明显降低（P＜0.05）；肝细胞变性、坏死及纤维组织增生明显减少（P＜0.05）。实验表明，三七丹参片具有抗实验性肝纤维化的作用。

1.4 壮肝逐瘀颗粒 该药由绞股蓝、黄芪、灵芝、醋鳖甲、虎杖、当归、土鳖虫、三七组成，具有壮肝、化瘀作用。林寿宁等[13]将其作用于肝纤维化大鼠模型，观察6周发现，壮肝逐瘀治疗组可明显降低肝纤维化大鼠血清中HA、层黏连蛋白（LN）、PCⅢ、血清ID胶原（CIV）、转化生长因子-βl（TGFβl）、金属蛋白酶1组织抑制因子（TIMP-1）、ALT、AST的含量，提示壮肝逐瘀颗粒可有效拮抗大鼠肝纤维化，其机制可能与抑制肝纤维化组织TGFβl和TIMP-1的表达有关。

1.5 加味桃核承气汤 由《伤寒杂病论》活血化瘀方桃核承气汤为基础化裁而成，加莪术、鳖甲以软坚散结，加丹参、三七以增强活血化瘀之力度，加白术、茯苓、红枣益气健脾化湿，香附疏肝理气，气行则血行，因而全方具有活血软坚、疏肝解郁、健脾化湿之功。α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）是HSC激活的标志[14]。赵治友等[15]研究发现，加味桃核承气汤对CCl4诱导的肝纤维化大鼠模型有显著的治疗效果，其主要通过降低α-SMA的表达，抑制HSC的激活，发挥抗肝纤维化作用。

1.6 肝心宁胶囊 主要由何首乌、女贞子、丹参、莪术、茵陈、五味子、枸杞子等多味中药组成，具有滋补肝肾、化瘀软坚、利湿解毒的功效，对肝纤维化及早中期肝硬化有一定疗效。激活的HSC分泌多种细胞因子，如：TGF-β1、基质金属蛋白酶（metallopro-teinases，MMPs）和TIMP-1等。其中TGF-β1是最强的致纤维化因子，可以促进ECM产生、减少ECM降解；而TIMP-1与MMPs动态平衡破坏（即前者升高后者降低）可以促进胶原纤维的累积，并促进肝纤维化的发展。李志钢等[16]研究发现，肝心宁通过降低α-SMA，TIMP-1蛋白表达并增强基质金属蛋白酶13（MMP-13）蛋白表达，抑制HSC的活化及降解了过度生成的胶原纤维，从而抑制肝纤维化的发生与发展。

2 临床研究

2.1 柔肝灵颗粒 由黄芪、丹参、当归、汉防己、猪苓、莪术、炙鳖甲、炙甘草、木香组成，具有软肝活血、益气渗湿之功效。侯宝峰等[17]将确诊为慢性乙型肝炎肝纤维化患者90例随机分为两组，治疗组45例采用柔肝灵颗粒，对照组45例口服大黄蟅虫丸，两组均以3个月为1个疗程，观察治疗前后两组临床症状，肝纤维化指标血清HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C变化。结果发现，与对照组相比，治疗组总有效率80%，较对照组40%提高了1倍（P＜0.01），并且治疗组的肝纤维化四项指标值均明显下降（P＜0.01）。实验证明，柔肝灵颗粒具有很好的改善临床症状和抗纤维化作用。

2.2 复方鳖甲软肝片 主要成分为鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参，由11种名贵中草药材精制而成，具有软坚散结，化瘀解毒，益气养血的功效，用于慢性肝炎肝纤维化以及早期肝硬化瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽证，该药能激活多种酶促进肝纤维组织降解；促进肝组织修复和肝纤维化的逆转。胡翠兰等[18]研究发现，复方鳖甲软肝片能明显改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝功能，有效降低血清ALT、AST、总胆红素（TBil）、LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ值，具有良好的抗肝纤维化和保肝降酶作用。

2.3 清络饮方 由泽兰、红花、水蛭、赤芍、桃仁、黄芩、薏苡仁、通草、板蓝根、田基黄、鸡骨草、白花蛇舌草、人参、当归、鳖甲组成，具有活血化瘀、软坚散结、清热利湿、健脾养肝作用，诸药合用具有疏通脉络，清除肝内淤积，降低门静脉压，改善食道静脉曲张，防止出血，促进纤维降解和阻断肝内纤维化增生等作用。王萍等[19]对清络饮治疗慢性乙肝后肝纤维化的临床疗效进行观察，将40例患者随机分为两组，治疗组20例口服清络饮加味，对照组20例常规治疗，治疗3个月。与治疗前相比，治疗组症状、体征、肝功能指标改善比较明显，肝纤维化指标HA、LN、PCⅢ和IV-C明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），而对照组无明显差异（P＜0.05）。结果提示，清络饮治疗慢性乙肝后肝纤维化，可明显改善患者症状、体征，恢复肝功能。

2.4 加味鳖甲煎汤 该方是在张仲景的经典方鳖甲煎丸基础上化裁而来，由鳖甲、赤芍、丹皮、丹参、当归、大黄、柴胡、桂枝、半夏、厚朴、党参、黄芪、阿胶、茯苓、白术、山药、白花蛇舌草等组成，具有活血化瘀、健脾益气滋肾之功效。能保护肝细胞，促进肝细胞再生，抗肝纤维化，改善肝脏血液循环，恢复肝细胞功能。临床观察表明，此汤剂能显著降低HA、Ⅳ-C、PCⅢ等肝纤维化指标，有一定临床推广价值[20]。

综上所述，肝星状细胞（HSC）活化和细胞外基质（ECM）代谢紊乱是是肝纤维化的关键，中医药抗肝纤维化也基本基于这个环节来开展研究。用中医药化痰行瘀法有中医学经典文献理论基础，同时有不少相关的实验研究和临床实践已证明有效。用化痰行瘀法治疗肝纤维化涉及肝纤维化发生发展多环节的细胞凋亡、细胞信号转导、代谢组学、基因组学、蛋白质组学等多靶点，能达到畅通血脉、疏通经络、软坚化痰、散瘀消结等功效，能够改善肝内微循环、护肝降酶、促进肝细胞再生、软缩肝脾、控制肝纤维组织增生、降低纤维细胞活性。用化痰行瘀法治疗肝纤维化确有疗效，能够延缓、遏制和逆转肝纤维化进程。采用中医药化痰行瘀法防治肝纤维化，对防止肝硬化及肝癌的发生发展有积极作用。

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2010-06-18

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