慢性乙型肝炎免疫学机制和中医药治疗研究进展

2011-08-15刘文娟蒋海寅张永华浙江中医药大学杭州310053

浙江中西医结合杂志 2011年2期

刘文娟蒋海寅张永华浙江中医药大学杭州 310053

刘文娟蒋海寅张永华浙江中医药大学杭州 310053

慢性乙型肝炎免疫机制中医药

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）的发生、发展及预后与机体的免疫功能关系密切，包括特异性和非特异性免疫的研究。传统中医药治疗慢性乙型肝炎的免疫机制日益被人们所关注。现就CHB的免疫机制及中医药治疗CHB的免疫机制研究近况综述如下。

1 CHB的免疫学机制

人体肝脏包含大量的淋巴细胞，它们包括非特异性免疫(巨噬细胞、NK，NKT淋巴细胞)和特异性免疫系统的淋巴细胞(T、B淋巴细胞)亚群。这些免疫细胞通过介导和诱导机体的特异性和非特异性免疫系统来发挥免疫调节作用，使体内的免疫反应维持在稳定状态，当这种免疫平衡被打破则会导致各种疾病的发生。慢性乙型肝炎的发生、发展与转归都与机体的这些免疫反应密切相关。

1.1 CHB与非特异性免疫

1.1.1 Kuppfer细胞 Kupffer细胞是全身单核-吞噬细胞系统的重要组成部分,也是肝脏天然防御系统主要成员，它能吞噬各种色素、细菌、病毒颗粒、抗原抗体复合物及内毒素等。龚建平等[1]研究证实，Kuppfer细胞作为机体固有免疫系统的重要组成部分,能有效抑制HBV病毒复制,并能在HBV感染患者的免疫耐受及肝损害等过程中发挥重要的作用。

1.1.2 树突状细胞树突状细胞（DC）是机体内功能最强的专职性抗原提呈细胞（APC），近年来，国内外学者研究表明，患者体内DC功能明显低下，抗原提呈能力不足，不能将抗原的信号提呈给机体的免疫系统以发挥正常的免疫功能，导致产生清除效应失败是慢性乙型肝炎产生免疫耐受的原因之一[2]。

1.1.3 自然杀伤细胞肝内NK（自然杀伤细胞）及NKT（自然杀伤T细胞）等免疫应答细胞功能主要为免疫放大作用[3]。肝NK细胞通过黏附途径黏附于病毒感染的肝细胞上，从而加剧了肝脏的损伤。

1.2 CHB与特异性免疫

1.2.1 CHB与细胞免疫细胞免疫功能和细胞因子的核心是T细胞及其亚群，初始CD4+T细胞或CD8+T细胞活化后根据其功能的不同又可以分为辅助性T细胞（Th）、杀伤性T细胞（CTL）和调节性细胞（Treg）。①辅助性T细胞：Th细胞是机体一类重要的免疫调节细胞,其前体Th0细胞可分化为Th1、Th2两个优势亚型,Th1主要分泌IFN-γ、IL-2，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10。在细胞免疫应答过程中起着重要的辅助细胞免疫和体液免疫功能的作用。越来越多的证据表明，Th1/Th2平衡是体内免疫应答平衡中的关键环节，Th1/Th2失衡可能与HBV感染后的转归有着密切的关系。目前亦有通过监测CD3+CD4+、CD3+CD8+T细胞变化来判断慢性乙型肝炎的发生发展与预后。②杀伤性T细胞：CTL主要功能是特异性直接杀伤靶细胞。最新的研究认为, CTL在不损伤肝细胞的情况下也可能清除HBV-DNA、核壳蛋白和DNA复制中间体,即“非溶细胞性清除机制”[4]。这种作用是通过Th1型细胞因子诱导而实现的。③调节性T细胞：Furuichi Y等[5]研究发现通过诱导慢性感染中的杀伤性T细胞来消除或抑制CD4+CD25+Treg细胞可能是重要的控制乙肝病毒感染的免疫治疗策略。张恒辉等[6]研究发现CHB患者外周血中CD4+CD25+Treg频率增高，且处于抑制功能的活化状态，同时发现CD4+CD25+Treg的去除可使HBV特异性CTL数量增多和IFN-γ的分泌，从而上调CHB患者体外抗HBV的免疫应答。

1.2.2 CHB与体液免疫谷军生等[7]研究表明,肝细胞损伤也和体液免疫有关,抗体、补体或免疫复合物的形成及在肝组织内的沉积可以造成肝组织损伤。钱金娟等[8]研究报道，肝炎患者组血清IgG、IgA水平明显高于正常组，并随着病情的进展逐渐升高，反应了肝脏损伤程度，提示慢性乙型肝炎患者存在体内免疫状态的紊乱。

2 中医药治疗CHB的免疫学机制

中医认为慢性乙型肝炎的发生是由于湿热疫毒入侵，损伤人体正气，正气亏虚，无力鼓邪外出，从而毒邪内伏，机体抗病能力下降而发病。所谓“邪之所凑，其气必虚”。张玉佩等[9]认为这里的“正气”其实是对人体防护能力的概括，与人体免疫功能有相似性。“正气”相当于免疫学中的生理及精神屏障、各种免疫细胞和多种免疫分子等抗病因子组成的免疫系统，与免疫系统中的防御、监视、自稳三大功能相近，特异性与非特异性免疫的免疫活性物质是正气的主要物质基础。

中医的免疫调节治疗应与中医的辨证分型相结合，杨俊[10]认为，免疫功能过强的患者，临床表现为热毒瘀血证候，八纲辨证属实热证居多。免疫系统调控失灵引起连续自身免疫反应的乙肝患者，大多呈现虚实夹杂证。故无论在用单味中药或复方时首先都要按证型辨明虚实，针对不同的证型调节不同的免疫功能，或通过增强免疫清除作用来祛邪外出，或通过增强双向调节达到免疫平衡。

2.1 单味中药治疗CHB的免疫机制研究

2.1.1 黄芪吴晓蔓[11]研究证实，黄芪能提高健康人Th1类细胞因子即IL-2、IFN-γ的分泌水平,从而改善CHB患者Th1/Th2功能失衡状态，增强免疫功能,有利于病毒的清除和机体的恢复。并可能直接或间接地增强NK细胞、巨噬细胞,尤其是CTL细胞的活性，通过“非溶细胞性清除机制”清除机体内的乙肝病毒。

2.1.2 苦参呙爱秀等[12]研究证实，氧化苦参碱（OMT）能抑制T淋巴细胞酯酶染色率，增强网状内皮系统的吞噬能力，说明其对免疫低下小鼠的细胞免疫具有明显抑制作用，同时还一定程度上增强了非特异性免疫和体液免疫。李建国等[13]通过小鼠实验证实，氧化苦参碱对小鼠淋巴结T细胞的增殖呈双向作用，即OMT对免疫系统的影响呈双向作用。

2.1.3 大黄沈乃营等[14]研究发现，大黄素对活化淋巴细胞IL-2的分泌具有明显抑制作用，对IL-4的分泌有明显促进作用。大黄通过抑制以IL-2为中心的免疫反应，抑制Th细胞的功能，从而影响了Th1和Th2型细胞因子间的平衡，表现出一定的免疫抑制作用。孙丽霞等[15]研究证实，大黄煎剂对正常的免疫细胞具有促进增殖作用，能够激活NK细胞,提高NK细胞杀伤活性。表明大黄煎剂对特异性免疫、非特异性免疫均有促进作用。

2.1.4 叶下珠崔彦军等[16]用苦味叶下珠治疗26例慢性乙肝，结果显示患者血中CD3+、CD4+上升，CD8+下降，CD4+/CD8+上升，表明叶下珠复方能提高慢性肝炎患者细胞免疫功能。

2.1.5 五味子苗明三等[17]研究证实，五味子多糖可显著提高正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数,促进溶血素及溶血空斑形成,促进淋巴细胞转化，可见五味子多糖有较好的免疫兴奋作用。

2.1.6 甘草高章图等[18]研究证实，甘草酸类具有非特异性免疫调节作用，可增强巨噬吞噬功能，消除抑制性巨噬细胞的抑制活性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活性使CD4+细胞增加，CD8+细胞减少。可促进淋巴细胞产生IL-2、IFN-γ，抑制IL-4或IL-10的生成。因此甘草酸二铵治疗后机体细胞免疫功能上调，体内HBV病毒量减少，肝病得以稳定。

2.2 中药复方治疗CHB的免疫机制研究

2.2.1 扶正为主中药复方的免疫机制研究刘美娟等[19]对32例CHB患者用益肝冲剂（主要由冬虫夏草、参三七、丹参、柴胡组成）治疗，并设对照组30例，结果表明，益肝冲剂治疗CHB后外周血CD3+、CD4+、CD4+／CD8+比值升高，CD8+降低，lgG明显下降,血清补体C3水平明显提高,两组治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明益肝冲剂能使细胞免疫明显提高，促进肝细胞的修复或新生，调节免疫平衡。高月求等[20]采用健脾方（主要由潞党参、炒白术、云茯苓、薏苡仁、鸡内金、淮山药、川石斛、寸麦冬、炙甘草组成）治疗CHB发现，健脾方可以明显改善DC的功能，增强Thl型细胞因子的表达，降低Th2型细胞因子的表达，改善Thl/Th2细胞失衡状态，促进CD8+CTL的表达，从而调整慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的作用。姜桂宁等[21]对41例CHB患者采用自拟柴苓方治疗，并与对照组进行比较，发现能明显升高慢性乙型肝炎患者降低的CD3+、CD4+及补体C3的含量，降低亢进的IgG、IgA和CD8+的含量，增强细胞免疫，控制亢进的体液免疫。

2.2.2 祛邪为主中药复方的免疫机制研究张杨华等[22]通过乙肝泰胶囊抑制HBV-DNA复制来观察慢性乙型肝炎患者体内代表Th淋巴细胞免疫功能的免疫细胞因子IL-2和IL-4能否恢复，结果显示完全应答组治疗期间IL-2升高，IL-4下降，可见乙肝泰胶囊通过降低体内的病毒含量，能够部分恢复Thl和Th2失衡。陆定波等[24]用剔毒护肝方（主要由黄芪、莪术、叶下珠等组成）治疗CHB患者并监测其血中IFN-γ和IL-4水平，研究发现用剔毒护肝方治疗干预后，血清中IFN-γ水平明显增高（P＜0.05），而IFN-γ是Thl的特征性细胞因子，活化的Thl优势反应可以强化充分的HBV特异性CTL反应，足量的CTL反应是宿主清除HBV的前提，故剔毒护肤方可改善慢性乙型肝炎中度患者Thl/Th2功能失衡状态，以利于病毒的清除。陈锦芳等[24]自拟茵芍散，在清热祛湿的基础上加入活血化瘀药物进行临床研究。结果发现，茵芍散由茵陈、赤芍、白芍、白术、丹参、厚朴、黄芩、栀子、白花蛇舌草组成，治疗1个月后患者血清免疫球蛋白均明显下降，血清补体C3、C4明显升高，IFN-γ含量明显升高，IL-4明显降低，疗效优于对照组，说明茵芍散通过调节Th1/Th2、细胞因子失衡，而改善患者机体细胞免疫状况。

3 结语

HBV感染人体后,机体的免疫反应决定疾病的发生、发展与转归。目前对慢性乙型肝炎的免疫机制研究已经涉及免疫学的各个领域，然而对其发生、发展及慢性化的机制仍然不够清晰全面。中医药是我国的特色所在，近几年来中医药在慢性乙型肝炎治疗上的作用开始倍受关注。中医药具有双向调节机体免疫作用，与西药相比这是其优势所在。但由于免疫检测方法及研究手段仍不够完善，对具有免疫功能的中药及方剂研究样本较小，还有待进一步深入、大样本的研究，并结合现代细胞与分子生物学进一步揭示中医药的免疫治疗机制，完善理论并开发出疗效高、性能稳定的有效新药。

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