腹腔内化疗在进展期胃癌治疗中的现状

刘贵峰 综述;邵国安，王尚前 审校

(新疆医科大学第五附属医院肿瘤诊疗中心，新疆乌鲁木齐 830011）

腹腔内化疗在进展期胃癌治疗中的现状

刘贵峰 综述;邵国安，王尚前 审校

(新疆医科大学第五附属医院肿瘤诊疗中心，新疆乌鲁木齐 830011）

胃肿瘤;腹腔内化疗;温热灌注

近年来我国胃癌的发病率较高，男性发病率为42.4%，女性发病率为 18.3%［1］。术后复发率高达80%［2］，5 年生存率低于 20%［3］。手术是胃癌早期有效的治疗措施，但是术后5年生存率不是很乐观［4］。进展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC）患者生存率较低，其主要原因是肿瘤的腹膜扩散［5］。研究表明，胃癌患者转移区域淋巴结切除后，40% ～50%的肿瘤在局部或腹膜上复发，而且易累及大网膜，直接侵犯或通过脱落的肿瘤细胞扩散［6－7］。腹腔内化疗作为AGC的辅助治疗手段之一已逐渐应用于临床，腹腔内化疗不但能有效的杀灭散落在腹腔中的肿瘤细胞，还能起到缩小肿块、缓解疼痛、消除腹水的良好效果［8］。腹腔温热灌注化疗可加深化疗药物的肿瘤组织浸润深度，提高局部药物浓度，降低肿瘤组织的局部复发和腹膜转移，提高患者的生存率［9－11］。

1 腹腔内化疗的作用机制

腹腔内化疗是一种高选择性局部化疗措施，与静脉化疗法相比有明显的药代动力学优势，其主要优势是提高肿瘤部位的药物浓度，减轻化疗药物对机体的毒副反应［12］。腹腔给药效果相当于静脉给药1 000次才可能达到的效果［13］。腹腔给药的优势:1）因为血浆－腹膜屏障的存在，大分子化疗药物通过血浆－腹膜屏障的扩散率明显减缓，导致药物的清除率降低，从而使化疗药物在腹腔内保持较长时间的高药物浓度，腹腔内局部高浓度药物可抑制腹腔内肿瘤的生长;2）化疗药物经毛细血管和淋巴管吸收后，通过门静脉进入肝脏，增加门静脉内药物浓度，从而能够作用于门脉系统中肿瘤细胞和肝实质内的微小转移灶［14－19］;3）化疗药物通过肝脏的首过消除效应后，代谢成为无毒或低毒物再进人体循环，能减轻全身毒副反应，提高机体耐受能力。Marchettini等［20］发现腹腔给予多烯紫杉醇90 min后，腹水中药物浓度是静脉给药时的2 500倍，腹水中药物浓度－时间曲线下面积是血浆的976倍，腹腔给药后腹壁、胃、结肠组织中的药物浓度也明显高于静脉给药时的浓度。邹多武等［21］发现用腹腔注射和静脉注射两种不同的方式给予卡铂后，24 h腹腔给药的药物浓度－时间曲线下面积值比静脉给药高17倍。

2 腹腔内化疗的研究进展

2.1 腹腔温热灌注化疗 肿瘤细胞在39～42℃能引发细胞凋亡，在43～44℃能引发细胞坏死效应，而40℃的热作用能抑制肿瘤细胞P－糖蛋白(permeability-glycoprotein，P-gp）的表达及合成，逆转或减少肿瘤细胞的耐药。临床研究表明，腹腔内温热化疗有较好的抗肿瘤作用。腹腔温热灌注化疗作用机制:1）在加热条件下，细胞内乳酸堆积、pH值降低、肿瘤细胞对热的敏感性增加［22－23］;2）温度升高时，肿瘤细胞表面结构蛋白变性、细胞通透性增加，有利于化疗药物渗入肿瘤细胞内发挥作用［24］。腹腔温热灌注化疗对于降低胃癌腹膜转移率、控制癌性腹水是相当有效的。de Bree等［25］在腹腔温热灌注化疗药代动力学研究中发现41～43℃腹腔化疗时腹腔药物浓度是静脉化疗药物浓度的13～27倍;Koga等［26］研究报道，42～44℃左右的化疗液进入腹腔后能直接在腹腔、肝脏、门脉内保持较高的药物浓度，杀灭游离在腹腔内的肿瘤细胞和亚临床灶;Brigand等［27］认为腹腔温热灌注化疗与手术结合能改善胃癌腹膜转移患者的预后。诸多化疗药中以顺式二氯二氨合铂与高热协同时增效作用最明显［28］。Yonemura 等［29］在胃癌术后治疗中，分为热灌注化疗、常温灌注化疗及单纯手术，结果证实，热灌注化疗患者的生存期明显延长。术中腹腔温热灌注化疗是应用腹腔灌洗、温热效应及化疗药物的一种综合疗法，其既可通过灌洗除去腹腔内游离肿瘤细胞，又可通过温热方法与化疗药物相结合杀灭残留肿瘤细胞［30］。Kim等［31］研究表明腹腔温热灌注化疗能有效防止和治疗肿瘤细胞腹膜转移，并延长生存期。

2.2 活性碳吸附化疗药腹腔内化疗 活性碳吸附化疗药腹腔内化疗优点在于:活性碳作为吸附剂可吸附大剂量化疗药，因此用药量可成倍增加;经活性碳吸附的化疗药物可被缓慢释放，在腹腔内维持相当长时间的高浓度水平(超过24 h），故可达到高选择性、高浓度、强化疗的效果;活性碳易被淋巴组织吸附汇聚，从而可提高腹腔淋巴组织中抗肿瘤药物高浓度的持续时间［32－34］。梁寒等［35］研究报道，活性碳吸附丝裂霉素腹腔化疗能提高AGC根治术后无瘤生存率。活性碳吸附丝裂霉素腹腔化疗不失为一种简单易行、疗效显著的腹腔内化疗加淋巴化疗的双重化疗方法。但活性碳吸附丝裂霉素腹腔化疗易引起感染和腹腔粘连［36］。纳米炭作为一种新型淋巴化疗载体，平均团粒径150 nm，比表面积达1 480 m2/g，具有很强的吸附能力和很大的吸附面积，临床已用于淋巴结示踪剂，具有高度的淋巴系统趋向性［37－38］。

3 腹腔热灌注化疗在胃癌中的应用

3.1 术前应用 术前腹腔化疗是近几年提出的一种更为积极的治疗方法，一般在术前1周左右进行，采用一次性穿刺给药，不会耽误患者手术时间。术前腹腔化疗的主要机制:1）术前腹腔已存在微小癌及脱落肿瘤细胞，腹腔化疗可以起到控制原发灶、改善组织学分期、提高手术切除率的作用;2）能够降低肿瘤的生物学活性;3）预防术中医源性扩散，达到无瘤手术;4）杀灭经门静脉入肝的肿瘤细胞或瘤栓。蒋文新等［39］报道术前行腹腔化疗组术后3、5年生存率(79%、68%）高于单纯手术组(66%、53%），可提高胃癌患者术后的生存率;邢涛等［40］报道术前化疗对提高手术切除率、改善根治效果、减少术中肿瘤细胞播散有重要意义。

3.2 术中应用 针对腹部恶性肿瘤的腹膜扩散疾病，采用局部处理去预防或治疗已达共识［41］。术中温热效应与化疗药物又具有协同作用，大大提高了肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性。另外，术中反复多次腹腔灌洗，可使脱落肿瘤细胞基本消失，更有利于降低局部复发和种植转移［42］。大量研究表明术中应用腹腔温热灌注化疗可以明显的提高患者术后生存率［43－45］。朱正纲等［46］认为腹腔温热灌注化疗可提高T3、T4胃癌患者的生存率，延长生存期。Tarasov等［47］报道腹膜切除后立即行手术中腹腔灌注热化疗，可使腹膜肿瘤扩散的患者增加3倍的生存时间，并提高生活质量。Yonemura等［29］的研究显示，术中腹腔热化疗对浆膜面有侵犯或区域淋巴结有转移的胃癌，有预防术后复发的作用，使AGC根治术后的5年生存率提高到61%。De Roover等［6］对16例 AGC达到转移区域淋巴结切除的患者研究显示，积极的外科手术和腹腔温热灌注化疗可使患者5年生存率达75%，降低了腹腔种植转移复发率和死亡率。

3.3 术后应用 术后早期机体免疫力低下，而且术后早期肿瘤负荷最小，对化疗最敏感，因此术后早期化疗对控制转移具有一定的作用［48］。Cheong等［5］报道残留状况和术后早期腹腔化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）的次数是独立的预后因素。张秀良等［49］将65例晚期胃癌姑息性切除术后随机分组，治疗组34例采用EPIC联合静脉化疗，对照组31例术后静脉化疗。治疗组1、2、3年生存率分别为83.4%、61.8% 和 38.2%;对照组分别为 90.3%、32.3%和16.1%，其中2、3年生存率比较差异有统计学意义。Brenner等［50］研究认为局限AGC新辅助化疗联合EPIC是安全的、可耐受的，没有增加术后患者的复发率和死亡率，减少了腹膜转移和肝转移的发生率。Newman等［51］的研究结果显示全身诱导化疗、转移区域淋巴结切除率高的手术治疗结合EPIC的毒副反应低，并且可提高患者的生存率。Jeung等［52］报道49例腹膜转移患者，立即行EPIC，研究证明AGC中最大限度的外科减瘤和姑息性胃切除术后，选择EPIC是影响预后的主要决定因素。

4 结语

腹腔内化疗作为治疗胃癌腹腔转移的一项治疗手段，不论术前、术中还是术后，均强调了灌注时间的选择、温度的控制。其药代动力学方面的优势及全身毒副反应小等特点，显示了此治疗手段的可行性及潜在优势。其对预防和减少腹腔肿瘤的术后复发、改善胃肠道肿瘤化疗疗效、提高患者生存率及控制腹水有确切价值。药物穿透肿瘤球形体的深度是有限的，因此如何提高药物的穿透力并避免由于穿透力的提高而对吻合口愈合的影响，今后有待深入研究。

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R730.53;R735.2

A

1673－5412(2011）06－0544－04

刘贵峰(1984－），男，在读硕士研究生，主要从事肿瘤外科的基础与临床研究。E-mail:liuguifeng0420@126.com

邵国安(1968－），男，主任医师，主要从事肿瘤外科的基础与临床研究。E-mail:gzbdz@tom.com

2011－09－29）