三阴性乳腺癌的研究进展

李 慧 综述，姜 达 审校

(河北医科大学第四医院东院区肿瘤内科，河北石家庄050011)

乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤，在我国乳腺癌发病率逐年上升，已经成为妇女健康的最大威胁。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指在临床上雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)与人类表皮生长因子受 体 2(human epidermal growth factor receptor－2，Her－2)均为阴性的一类乳腺癌。这类乳腺癌有着高侵袭性，组织学分级较高，多属于基底样乳腺癌，另外，其与BRCA1相关性乳腺癌具有许多相似性。这部分患者的预后较其他类型乳腺癌差，且目前尚无标准治疗方案，因此基于循证医学证据的方案选择，合理规范的治疗乳腺癌显得越来越重要。本文就关于TNBC的研究进展进行综述。

1 TNBC的临床特点

TNBC患者约占所有乳腺癌类型的10% ～17%，袁中玉等［1］报道的较高，达到了23.8%。TNBC常见于较为年轻的(＜50岁)，绝经前，非洲、非洲裔美国、西班牙以及BRCA1基因突变携带妇女［2－3］。其发病年龄常早于非TNBC患者;TNBC患者临床分期以Ⅱ期多见(48.6%)，而非 TNBC以Ⅰ期多见(45.7%)，差异有统计学意义［3－4］。由于其本身的生物学特性，易在短期内发生复发转移，内脏转移率高于骨转移，脑转移发生率也较高，死亡风险较高，无远处转移生存率、无病生存率和总生存率均较低［4－5］。

2 TNBC的分子生物学特征

根据乳腺癌基因表达的不同将乳腺癌分成导管A型、导管B型、Her－2过表达型、基底细胞样型和正常乳腺样型5个亚型，各亚型的生物学特征和预后明显不同。基底样乳腺癌除了ER、PR和Her－2均为阴性外，通常还表达 CK5、CK6、CK17、Vimentin、EGFR、Nestin等基因，这类乳腺癌多见于青年女性及BRCA携带者，大部分(75%)有 P53 及 BRCA 突变［6－8］。TNBC与基底样乳腺癌有许多相似的特征，两者存在着交错重叠［9－10］。

3 TNBC病理组织学特征

TNBC的组织学类型大部分表现为导管癌(约70%)，还有混合癌、纯小叶癌及髓样癌，其中髓样癌预后较好［11］。TNBC相对于非 TNBC，肿瘤的组织学分级高，侵袭能力强，切缘容易受侵。Tan等［12］研究发现，绝大多数TNBC组织学分为3级，并推断TNBC与非TNBC的组织病理学特征等的差异主要源于组织学分级上的差别。

4 TNBC分子标志及基因的表达

4.1 Ki－67的表达 Ki－67是在增殖细胞中表达的一种核抗原，与细胞有丝分裂有密切关系，在多种肿瘤细胞中高表达，与多种肿瘤的发展、转移、预后有关。有关研究发现，Ki－67在TNBC组织中的阳性表达率明显高于非TNBC组织;Ki－67阳性表达率与TNBC肿瘤大小、临床分期和患者年龄无关，而与淋巴结转移有关，提示Ki－67的表达与乳腺癌，特别是TNBC的生长和浸润以及淋巴结转移之间存在着密切相关性［13］。

4.2 P53的表达 P53基因与人类肿瘤相关性最为密切，P53基因发生突变后，失去了对细胞生长、凋亡、DNA修复等的调控作用，由抑癌基因转变为癌基因。多种肿瘤和癌前病变中存在P53基因突变和蛋白表达。有家族史的乳腺癌的P53基因突变率高于散发性乳腺癌。国外有文献报道TNBC中P53蛋白的阳性表达率较高［14］。国内报道的 P53蛋白阳性表达率约52.38%，且与患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、月经状态等无明显相关性［15］。P53阳性表达与乳腺癌的复发和预后有关，P53阳性表达提示患者有复发和预后不良的潜能。P53蛋白的表达与病理组织学分级高度相关。

4.3 PTPN12的表达 PTPN12是一种新型抑癌基因，其表达的蛋白为酪氨酸去磷酸化酶，PTPN12在多种TNBC细胞系中存在功能缺失性基因突变，在60%的临床TNBC病理切片中，PTPN12蛋白表达非常低。

4.4 ERCC1的表达 核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)是DNA损伤修复中的一条重要途径，主要修复辐射、化学药物或蛋白质－DNA交联引起的核苷酸水平的损伤，也是惟一消除因大规模铂类化合物所致DNA螺旋扭曲的途径。切除修复交叉互补基因1(excision repair cross complementation group，ERCC1)作为DNA损伤修复系统中的一个关键基因，在NER途径中起着重要作用。所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达，但表达水平差异较大。1/4～1/3的TNBC有一定程度的ERCC1表达。乳腺癌中ERCC1的表达与顺铂耐药有关，ERCC1表达水平低的患者对铂类药物敏感，以铂类药物为基础的化疗方案可能对这部分患者有较好的治疗效果。

5 化疗

5.1 新辅助化疗 新辅助化疗又称术前化疗或诱导化疗。其目的在于缩小肿瘤，增加保乳率;消灭微小转移灶，减少远处播散;获得肿瘤对化疗敏感性的信息。TNBC患者新辅助化疗方案常用药物包括蒽环类、紫杉醇类、铂类药物及依沙匹隆、BSI－201、白蛋白结合型紫杉醇等新药。紫杉醇类药物能明显提高乳腺癌新辅助化疗的有效率，进而改善患者的生存率。目前认为蒽环类方案基础上加紫杉醇类药物无交叉耐药的方案可提高病理完全缓解率［16－18］。孙正魁等［19］在对 326例用含蒽环类方案新辅助化疗的乳腺癌患者研究中发现，三阴表型、肿瘤分期、组织学分级、对新辅助化疗的临床反应是影响乳腺癌预后的独立因素;TNBC占全组病例的21.5%，与非TNBC相比，TNBC有较高的病理完全缓解率和临床反应率，但其无复发生存率及总体生存率低于非TNBC;新辅助化疗后达到临床缓解的TNBC无复发生存率和总体生存率并未得到改善。Liedtke等［20］分析了1 118例接受新辅助化疗的乳腺癌患者的临床资料，其中TNBC占23%，结果显示TNBC比非TNBC有较高的病理完全缓解率，但3年无病生存率及总体生存率较非TNBC低。经过新辅助化疗达到病理完全缓解的TNBC患者与非TNBC患者有相似的生存率。而有残留病灶的TNBC患者比非TNBC患者总体生存率要低。

5.2 辅助化疗 TNBC的化疗方案有:含铂类方案，如TC方案;非铂类方案，如单药紫杉醇或联合卡培他滨。TNBC中的DNA损伤修复阴型患者中，4个疗程的单药顺铂方案的病理完全缓解率达到了22%［21］;同时基于此研究，目前正在进行的有关TNBC临床研究，将铂类药物作为研究重点。

5.3 新型化疗药物 纳米粒蛋白结合型紫杉醇是通过纳米技术把紫杉醇和只有红细胞1%大小的纳米白蛋白颗粒结合在一起的新一代紫杉醇纳米制剂，其在未经化疗的转移性乳腺癌患者中，3个剂量的纳米粒蛋白结合型紫杉醇组均较多西他赛组延长了无疾病进展生存期，其外周神经毒性发生率则与多西他赛组相似。Ⅲ期临床研究结果显示，这种药物较普通紫杉醇疗效高，毒副反应轻，可能对这一亚群更为有效。

5.4 高剂量化疗 高剂量化疗(high－dose chemotherapy，HDC)及剂量密集型化疗给TNBC的治疗带来了希望，但需前瞻性临床研究进一步证实。有回顾性分析比较了5个周期FEC方案与4个周期FEC方案序贯1个周期的 HDC方案(环磷酰胺6 g/m2，塞替派480 mg/m2，卡铂1 600 mg/m2)治疗 Her－2 阴性乳腺癌疗效的研究，发现Her－2阴性患者可从HDC获益而阳性者则未获益。WSG AM 01试验是为了观察HDC对9个以上淋巴结乳腺癌患者治疗的疗效，试验分两组，一组接受2个周期密集EC方案后续2个周期HDC方案治疗，另一组接受4个周期相同EC方案后续3个周期密集CMF方案治疗。对上述试验的回顾性分析显示，从HDC中获益最多的是年轻TNBC患者［22］。

5.5 序贯化疗 PACS 01试验比较了6个周期FEC方案与3个周期FEC方案序贯3个周期多西他赛，对淋巴结阳性乳腺癌患者疗效的Ⅲ期随机临床试验，多西他赛序贯治疗组的TNBC患者的无远处转移生存率为78.4%，总生存率为90.7%，较对照组明显提高(73.2% 和 86.7%)［23］。因此，虽然基底样乳腺癌预后较差，但对FEC序贯多西他赛有较好的反应。

6 TNBC分子靶向治疗

6.1 EGFR抑制剂 有研究证实，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗能有效治疗TNBC［24］。TNBC及BLBC常表达EGFR，因此EGFR抑制剂联合化疗治疗TNBC可能取得较好疗效。Ⅱ期临床研究显示，西妥昔单抗联合卡铂治疗TNBC患者，可获得18%的有效率和31%的临床获益率，而西妥昔单抗单药有效率仅6%，但尚待Ⅲ期临床研究的验证［25］。

6.2 PARP抑制剂 PARP抑制剂即聚ADP核糖聚合酶抑制剂。PARP是单链DNA断裂修复过程的关键酶。BRCA－1基因缺陷的TNBC细胞对 PARP－1抑制剂敏感。

6.3 Src抑制剂 乳腺癌也常伴有与肿瘤侵袭相关的酪氨酸激酶C－src的激活和表达。达沙替尼是一种口服多激酶抑制剂，主要抑制Abl/Src激酶。Ⅱ期临床试验显示，该药对TNBC具有单药治疗活性，临床有效率为 9.3%［26］。

6.4 血管生成抑制剂 贝伐珠单抗是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，通过与VEGF竞争性结合受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤组织内新生血管的形成，达到抑制肿瘤生长的作用。一项初步Ⅱ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合顺铂新辅助化疗可取得63%的有效率，目前有临床研究正在比较标准化疗加或不加贝伐珠单抗作为早期TNBC辅助治疗的疗效［25］。

7 TNBC放疗

BRCA1功能缺失可导致S期和G2/M期转变异常，从而导致肿瘤细胞对放射线敏感。有研究者对442例乳腺癌中100例TNBC患者进行了分析，以观察其局部复发和远处转移的差异，所有患者均接受了肿块切除的保留乳房手术和治疗，中位随访时间7年，442例患者中有50例乳腺复发，10例淋巴结复发，68例远处转移，62例死亡;与其他类型乳腺癌相比，TNBC患者总生存率及无远处转移生存率均较低，但局部控制率与其他类型无明显差异［26］。这些提示，TNBC患者在肿块切除的保留乳房手术和放疗后其局部复发率并没有特别升高，进一步表明放疗对局部控制有一定的作用，应采取一些新的治疗策略来降低远处转移率。

8 TNBC预后

多项临床研究发现TNBC与远处转移有显著相关性，是远处转移的独立预测因素，TNBC较非TNBC更早的发生局部复发和远处转移，内脏转移率高于骨转移率，易发生脊髓、脑膜、脑、肺和肝转移［20］。与非TNBC比较，TNBC更易在5年内发生远处转移和死亡，远处转移率在3年左右达高峰，随后显著降低，而非TNBC远处转移率随时间推移而越来越高。

9 结语

TNBC通常发生于年轻妇女，且伴随着高风险的复发与死亡，由于其特殊的分子表型，TNBC无法从常规的内分泌和抗Her－2的治疗中获益，但正由于其分子生物学的特殊性，受损DNA修复机制、细胞的增生增殖等方面成为潜在的治疗靶点。铂类药物、EGFR拮抗剂、RARP抑制剂对其治疗有一定价值，但这些仍然满足不了所有化疗患者，因此，在临床治疗中，需要个体化选择方案。

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