正交设计法在药物制备工艺研究中的应用

刘静

(海门市中医院，江苏海门226100)

正交设计法是一种研究与处理多因素试验的重要数理统计方法，按照一系列规格化的正交表来安排试验，可用尽可能少的试验次数，来获得最满意的试验结果。正交表是合理安排试验和数据分析的主要工具，具有正交性、均衡分散性、齐同可比性和可用于分析交互作用的特点。正交试验的成功与否，很大程度取决于正交表的选择，最佳正交表一般应考虑因素、水平、试验次数、重复性及统计分析方法。药物制剂品种繁多，近年来采用正交试验设计合理的制剂工艺，取得了一定效果，介绍如下。

1 处方筛选及优化

由于正交设计法试验次数少，效果好，既可以分析各因素中最佳水平，又可以分析交互作用的影响，被广泛应用于药物制剂的处方筛选及优化中。金小平［1］用正交设计法经双嘧达莫生物黏附微球的处方筛选。根据正交结果，确定的优化处方为:双嘧达莫投药量为10 g、乙基纤维素用量为12 g、司盘80为6 g。刘雯霞等［2］采用正交设计法优化伊贝母酒炙工艺，利用HPLC法测定伊贝母中西贝素的含量，采用L9(34)正交设计法优化伊贝母酒炙工艺，结果选用白酒，40 g:100 g净药的白酒，110～120℃烘干为最佳处方及工艺。张桂芳等［3］采用正交设计法优化尼莫地平纳米脂质体的制备工艺和处方，以尼莫地平脂质体冻干粉重建包封率、药物利用率、重建后0 h及10 h小粒径(小于0.15 μm)脂质体包封药物的百分率、粒径分布、泄漏率等多个指标综合评分，得到的最佳工艺处方为:药物与磷脂+胆固醇之比1∶4，胆固醇与磷脂之比1∶6，去氧胆酸钠与磷脂+胆固醇之比1∶4，吐温－80与磷脂+胆固醇之比1∶4，冻干保护剂甘露醇用量的处方总量的65%，水合介质为注射用蒸馏水，制备浓度为0.4 mg·mL－1，采用乙醇滴加－超声工艺制备。

2 最佳提取工艺选择

提取工艺研究是中药制剂生产的重要环节，意义十分重大。张永太等［4］采用L9(34)正交设计法设计实验，探讨了不同醇浓度、用量/倍量、提取次数、提取时间对指标性成分黄芪甲苷、丹酚酸B、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷Rg1的影响，优选出最佳工艺为:用7倍量70%的乙醇提取3次，每次1 h。周丹英等［5］采用相同方法设计实验，分别以提取次数、提取时间、溶媒用量为因素，考察结果表明提取次数对提取率有显著影响，对麻黄碱含量有较大影响。结论是:最佳工艺为药材8倍量的水回流提取2次，每次提取2 h;纯化工艺则选择用乙醚作为萃取溶剂，用与碱化后麻黄浸膏等体积的乙醚萃取3次，回收即可得到麻黄总碱浸膏，其纯度达到85%以上。

煎煮法是中药常用的提取方法之一。王爱丽等［6］用正交设计法进行了清热消炎合剂提取工艺的改进，考察压力、时间、煎煮次数3个因素，以黄芩苷、总固体为考察指标，得出最佳工艺为:0.05 MPa，煎煮2次，每次1 h提取效果最佳，并且优于常压工艺煎煮3.5 h。王虎等［7］采用正交试验设计，以方中君药淫羊藿药材的主要成分淫羊藿苷总量为评价指标对骨密度胶囊水煎煮工艺进行筛选，确定浸泡时间、加水量、煎煮时间及煎煮次数为实验因素，每个因素备选3个水平，优选出的水煎煮工艺最佳条件为:加10倍量的水，浸泡40 min，再煎煮9 min/次。

3 工艺流程改进

3.1 颗粒剂配制 制粒工艺是片剂、颗粒剂等剂型制备工艺的关键，采用正交设计法优选最佳制粒工艺有一定的意义。流化喷雾制粒法是目前较先进的制粒方法。邓智先等［8］采用该法制备了法莫替丁片，并利用正交法筛选出最佳工艺条件:羟丙甲基纤维素水溶液的浓度为0.5%，流量为120 mL·min－1，温度为65℃。王超志等［9］以制粒收率为指标，用正交实验法对牛磺酸颗粒的制粒工艺进行优化考察，将最佳工艺条件与原条件相比较;糖浆浓度由40%提高到68%，糖浆用量由100 g提高到300 g，加入糖浆搅拌时间提高到8 min，制粒收率可由81.8%提高到94.5%，提高了生产效率和日产量。Liew等［10］用正交设计法考察了旋转制粒时的影响因素，以平均粒径和粒径分布为指标，对滴加液体时的基盘转速、喷水速率、加入总水量及翻转时基盘转速进行考察，结果加入总水量和翻转时基盘转速的影响有显著性，为得到质量最好的环形粒子，应严格控制总水量和翻转时基盘转速这两个因素。

3.2 注射剂配制 注射剂在配制过程中加入的活性炭，对药物存在较强的吸附作用。朱虹等［11］采用正交设计，以洛美沙芬含量为考察指标，对影响配制盐酸洛美沙芬葡萄糖注射液生产工艺的诸因素(如加炭量、pH、加热温度、加热时间等)进行多因素考察，结果表明:在pH值为4.8，加炭量为0.02%，温度为50℃及加热时间为10 min的优化条件下，活性炭对盐酸洛美沙星的吸附量最小。李雅琴等［12］采用正交设计试验，以丹酚酸B含量为指标，利用L9(34)正交设计法探讨澄清吸附用ZTC1+1天然澄清剂A组Ⅳ型用量、B组Ⅳ型用量、溶液温度对澄清吸附工艺的影响，优选出最佳工艺为:ZTC1+1天然澄清剂A组Ⅳ型用量为1.5‰、B组Ⅳ型用量3‰、溶液温度70℃。因此，在实际生产中活性炭或澄清剂、温度及加热时间是关键因素，必须要采用正交设计法优选出最佳工艺。

3.3 其他 茅仁刚等［13］以指标性成分丹酚酸B、人参皂苷Rg1、芍药苷和葛根素的静态吸附率和解析率选择大孔树脂型号，通过正交试验优化样品溶液浓度、吸附速度、解析速度和解析液浓度等大孔树脂纯化工艺条件。结果是HPD－100型大孔树脂的静态吸附率大，解析率高，适合芝参正肝胶囊的纯化;最佳工艺条件为药材200 mg·mL－1，吸附速度和解析速度均为3 BV·H－1，解析液为60%乙醇。

4 小结

影响药物制剂的因素较多，为提高制剂质量，采用正交设计法进行处方和工艺的筛选具有广阔的应用前景。选择合理的试验指标、因素、水平是整个正交试验法的关键，对能否取得最佳工艺条件至关重要。

［1］ 金小平.双嘧达莫生物黏附微球的制备及体外释放度测定［J］.中国医院药学杂志，2010，30(22):1912－1914.

［2］ 刘雯霞，陈韩英，谭勇，等.正交设计法优化伊贝母酒炙工艺［J］.中成药，2010，32(10):1740－1742.

［3］ 张桂芳，朱家壁，庄妍，等.尼莫地平纳米脂质体制备工艺及处方优化研究［J］.中国药科大学学报，2003，34 (1):27－30.

［4］ 张永太，施建国，冯年平，等.多指标综合考察芪丹冠心舒微丸提取工艺［J］.中成药，2011，33(1):57－60.

［5］ 周丹英，余琪，钱冬伟，等.喘立停气雾剂中麻黄碱提取和纯化工艺的研究［J］.中成药，2010，32(6):950－952.

［6］ 王爱丽，唐启令，杜兴，等.清热消炎合剂提取工艺的改进［J］.中国医院药学杂志，2010，30(15):1317－1318.

［7］ 王虎，陈华庭，邓箐.正交设计法研究骨密胶囊水煎工艺［J］.时珍国医国药，2003，14(1):4－6.

［8］ 邓智先，王宏伟.流化喷雾制粒法制备法莫替丁片的研究［J］.辽宁医药，2000，15(2):9－10.

［9］ 王超志，吴宏景，李能刚.正交法改进牛磺酸颗粒制粒工艺［J］.中国药师，2002，5(9):571－572.

［10］Liew CV.The influence of operational variable on mean size and gize distribution of apherolde produced by rotary apheronization［J］.Interteational Journal of Phamaceutics，2002，242(1－2):345－348.

［11］朱虹，王森.正交设计法考察盐酸洛美沙星葡萄糖注射液制备工艺［J］.中国药师，2003，6(7):413－414.

［12］李雅琴，彭世萍.丹参注射液澄清吸附工艺的优化［J］.中国医院药学杂志，2010，30(22):1924－1925.

［13］茅仁刚，袁萍，叶晓平，等.芝参正肝胶囊的大孔树脂纯化工艺研究［J］.中成药，2010，32(12):2083－2087.