幽门螺杆菌感染与原发性肝癌研究进展

覃月秋,黄赞松

(右江民族医学院附属医院消化内科,广西 百色 533000 E-mail:gxbsqyq@126.com)

原发性肝癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,死亡率在消化系恶性肿瘤中居第3位,仅次于胃癌、食管癌。原发性肝癌发病原因目前尚未完全明确,主要与肝硬化、乙型和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素、寄生虫、酒精、饮用水污染等因素有关,约10%左右的肝癌患者发病原因不明。幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)是一种螺旋状、寄生于消化道的微需氧的革兰阴性菌,于1983年由澳大亚学者Warren和Marshall从慢性胃炎患者胃黏膜中分离并培养出来。全球自然人群中Hp感染率超过50%,我国感染率为40%～90%,平均为59%。Hp与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关性淋巴样组织样(MALT)恶性淋巴瘤发生的密切联系已得到医学界的认可,并于1994年被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌物,而Hp感染与胃肠外疾病的关系也越来越引起医学界的广泛关注,其中Hp感染与肝脏疾病,特别是原发性肝癌的关系是近年研究的新热点。近年研究表明Hp感染可能与肝癌的发生有一定的相关性[1,2]。笔者就Hp感染与原发性肝癌研究进展作一综述。

1 Hp感染与原发性肝癌

1994年学者 Ward、Fox等[3,4]从小鼠肝组织分离、检测发现肝螺杆菌(H.hepaticus)后引发了人们对肝脏疾病与螺杆菌关系的思考:肝螺杆菌与Hp是否同源?人肝脏组织是否存在Hp?人类肝脏疾病与Hp感染有无相关性?学者们就此展开了大量研究。Avenaud等[5]应用聚合酶链反应(PCR)检测 8例原发性肝癌、肝内胆管癌组织,结果发现有螺杆菌16S rRNA基因的存在,阳性率达100%,进一步的测序结果表明与Hp有97%～99%的同源性,而对照非肝癌组仅1例阳性,证实人肝癌组织中存在Hp感染,且感染率很高。Nilsson等[6]应用PCR及DNA测序检测16例原发性肝细胞癌和14例肝内胆管癌标本,发现75%(12/16)原发性肝癌组织螺杆菌16S rRNA基因阳性,71.4%(10/14)胆管癌组织螺杆菌16S rRNA基因阳性,而作为对照的20例肝转移瘤无一例阳性,测序证实与Hp或H.Helicobacter同源性最高,分析后认为Hp感染与原发性肝细胞癌和原发性肝内胆管癌的发生密切相关。Ponzetto等[7]检测70名丙肝肝硬化患者血清抗Hp IgG抗体,其中54例阳性,阳性率77.2%,310例对照组中183例阳性,阳性率59%,两者差异有显著性。用PCR方法检测25例伴有肝硬化的原发性肝癌患者手术切除标本,92%(23/25)阳性,测序结果与Hp相近,认为Hp在丙肝肝硬化患者和肝癌患者的发病过程中起重要作用。

国内湖南范学工等[8]研究96例慢性乙型肝炎患者Hp感染情况,结果乙肝患者感染率为57.3%,而对照组仅42.3%,其中HBeAg、HBV-DNA阳性者Hp感染率高达 75.6%,提示Hp感染可能对乙肝病毒的复制有促进作用。黄燕等[9]用PCR检测38例肝癌患者肝组织中螺杆菌感染情况,结果发现52.6%(20/38)的肝癌组织中发现螺杆菌存在,而非肝癌组无一例阳性(P＜0.01),PCR扩增产物测序分析显示与Hp有99%～100%的同源性。山东青岛宣世英等[10]应用PCR及原位杂交技术检测21例肝癌组织,13例标本中证实有螺杆菌16S rRNA存在,而对照组(12例)无阳性检出(P ＜0.01),测序结果显示,肝癌组织螺杆菌属16S rRNA序列与Hp的16S rRNA序列有97.8%的同源性。昆明郑盛等[11]采用碳-14呼气法检测85例原发性肝癌患者及289例健康体检者Hp感染情况,结果原发性肝癌患者阳性率达85.5%,而健康体检者阳性率仅40.4%;用 ELISA法检测Hp抗体(Hp-CagA-IgG),结果原发性肝癌患者阳性率达85.0%,而健康体检者阳性率仅22.5%,提示Hp感染与原发性肝癌有明显相关性。

国内外研究结果表明,人肝脏组织中存在螺杆菌,该菌与Hp高度同源,提示Hp感染可能与各种肝脏疾病,尤其是肝癌的发生有一定的相关性。

2 Hp感染肝组织的可能途径

过去长期认为Hp仅寄生于胃黏膜,但近年来这一观点受到挑战,近年研究人员在胆汁、胆道黏膜及肝脏中检测到Hp的存在,并对其入肝途径作出推测。Myung[12]用PCR检测43例肝胆管疾病患者的肝内胆汁、胆管组织、胆石标本,结果以Hp 26 Kda蛋白为引物者阳性率9.3%(4/43),以Hp尿素酶A基因为引物者阳性率11.6%(5/43),而对照组均为阴性,阳性患者肝内胆汁pH值较阴性者明显下降,提示肝内胆汁pH值的降低等可能有利于患者Hp的生存。陈东风等[13]用W-S银染色法和免疫组化染色法检测524例胆囊炎手术标本石蜡切片,71例(13.55%)镜下观察到类似Hp的细菌,37例(7.1%)Hp抗体染色阳性;用Hp尿素酶A、B基因引物对81例慢性胆囊炎手术切除新鲜标本胆囊黏膜DNA行PCR扩增,结果11例(13.6%)尿素酶A、B基因皆阳性,4例仅有尿素酶A基因阳性,7例仅有尿素酶B基因阳性,提示部分慢性胆囊炎患者胆囊内确有Hp存在。目前研究提示Hp可能经奥狄氏括约肌逆流至胆道进入肝脏,也可能是Hp通过门静脉循环或淋巴循环到达肝脏,然后进一步排泄到胆汁中。此外,研究还发现Hp感染有可能导致菌血症。研究者[14,15]采用PCR法,在经动脉内膜切除的颈动脉粥瘤及动脉粥样硬化斑块中检测出了Hp DNA,提示Hp可以通过菌血症这一途径到达肝脏。

3 Hp导致肝癌发生的机制

研究认为[16～18]在Hp肿瘤发生中的机制主要包括以下几个方面:Hp自身及其代谢产物的影响;Hp感染继发炎症过程中释放多种细胞因子、自由基及一氧化氮等多因素协同作用。张艳等[19]报道,CagA+Hp能够不同程度地上调体外培养肝细胞的Cyclin D1及增生细胞核抗原(PCNA)的表达,进而引起肝细胞增生动力学的异常。他们的研究还发现,CagA+Hp可诱导人肝细胞系HepG2原癌基因C-fos表达升高,提示 Hp的CagA毒力因子在肝癌的发生上可能起一定作用[20]。此外有研究者认为Hp感染在肝炎向肝硬化、肝癌发展过程中起桥梁或协同作用[21～23]。

总之,Hp感染可能对原发性肝癌的发生、发展起着重要的作用。而肝癌的发生是多因素长期作用的结果,Hp是否为原发性肝癌的另一个独立病因?或是原发性肝癌病因的协同因素?其确切的作用机制如何?为进一步明确两者相关性,还将有大量的研究工作有待完成,这些研究将为抗感染和疫苗注射防治肝癌可能提供理论基础。

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