140例局部复发鼻咽癌患者三维适形放疗的疗效分析

邱素芳 林少俊 陆军 周衍 潘建基

福建医科大学教学医院，福建省肿瘤医院放疗科，*流行病学室，福建 福州，350014

鼻咽癌是放射敏感肿瘤，放射治疗是其最主要的根治手段。随着放疗技术的进步，鼻咽癌的局部控制率近年可达85%［1］，但局部复发仍是治疗失败以及死亡的主因之一(尤其对局部晚期且接受常规放疗的患者)［2］。

对鼻咽癌局部复发的治疗手段较为局限，虽然手术治疗、后装插植或粒子植入放疗、立体定向放疗及外照射等手段均有应用［3-5］，但若复发时鼻咽肿块范围广，届时再采用外科手术、腔内后装插植或粒子植入放疗以及立体定向放疗等方法会受到限制。高剂量的外照射仍是复发患者的主要治疗手段，尤其是复发时局部肿块大或侵犯范围较广的患者［6-7］。

常规的再次放疗往往可导致严重的并发症及后遗症，如：鼻咽溃疡，听力下降，颞叶坏死、放射性脑病、后组颅神经损伤和(或)张口困难等［7］。

三维适形放疗(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)是一种先进的治疗技术，可通过不同入射角度的多野(通常采用5～7野)照射，使照射靶区从三维方向与肿瘤靶区形状一致，使靶区剂量分布更合理，并减少对邻近正常组织的照射［8］。目前关于3D-CRT治疗复发鼻咽癌的报道尚少，本研究旨在分析局部复发鼻咽癌采用3D-CRT治疗后(有或无合并化疗)的疗效及放疗后的远期不良反应。

1 资料和方法

1.1 患者及治疗前评估

本院自1997年5月-2009年6月共有140例经活检和(或)通过CT/MRI影像诊断颅底骨质破坏或颅神经症状进展而被确诊为局部复发的鼻咽癌患者接受了3D-CRT治疗，中位复发间歇时间为27.5个月(3～156个月)。治疗前询问完整的病史，并进行体检、纤维鼻咽镜、血象及肝肾功能、电解质检查、尿检、胸部X片、腹部B超、头颈CT/MRI、心电图、骨扫描以及口腔科等检查。自2005年7月起用头颈部MRI代替CT检查，PET/CT的检查可根据病情由医师决定是否进行。10例合并颈部复发者的颈部未进行活检。所有患者均根据AJCC1997第五版进行重新分期。 患者的一般情况见表1。

表1 患者一般情况Tab.1 The characteristics of the patients

1.2 3D-CRT治疗

所有患者用热塑面膜仰卧位固定。CT自头顶到锁骨头下2 cm，层距3 mm扫描，并予增强扫描。自2005年7月后MRI/CT影像采用Masterplan®version 1.5，Nucletron BV软件进行融合。

原发灶大体肿瘤体积(gross tumor vol，ume，GTV)，如 GTV-P、GTV-N，包括CT/MRI图像上可见的肿块，临床靶体积(clinical target volume，CTV)包括CTV-P，CTV-N，在GTV外放8～10 mm，若肿块靠近脑干或脊髓，则外放的照射边界更小，最小的距离为3 mm，以保护脑干、脊髓的受量不超过允许的耐受剂量。对于颈部淋巴引流区不再行预防性照射。考虑到系统及摆位误差，CTV外放3 mm为PTV。危及器官包括脑干、脊髓、视神经、视交叉、颞叶、垂体、颞颌关节、眼球、晶体以及腮腺等；危及器官的受量在计划过程中根据首程放疗的剂量个体化限定，但必须在RTOG规定的耐受范围内。

治疗计划采用荷兰核通的 Plato®treatment planning software system (RTS®version 2.6.4) ，同时采用等中心共面或非共面技术；等中心点置于GTV-P的中心。最小的计划剂量GTV-P为≥50 Gy (单次分割2 Gy/1.8 Gy，每天1次， 每周5 d) 。设计5～7个共面照射野，使用医科达加速器和多叶光栅。超分割3D-CRT是指每天2次，每次1.3 Gy，每周5 d。1例患者的治疗计划等剂量线及剂量-体积直方图见图1、2。

1.3 化疗

鉴于目前对于局部复发的鼻咽癌尚无标准的化疗方案，临床医师可根据患者的总体健康状态综合考虑是否给予联合化疗。本研究中65例接受了2～6个周期以铂类为主的单药或联合化疗的新辅助和(或)同步辅助化疗方案。

1.4 随访

所有患者在治疗期间每周行检查以便临床了解其肿块的退缩情况，接受化疗者需每周检查血常规、肝肾功能。治疗后2年内每3个月复查1次，3年后每半年复查1次，5年后每年复查1次，每次复查项目包括全身的体检、血常规、VCA-IgA、VCA-EA、鼻咽纤维镜、胸部X片、腹部B超以及头颈MRI，并根据RTOG/EORTC放疗的不良反应评估标准记录不良反应及后遗症。

1.5 统计学处理

局部区域复发或转移的时间从3D-CRT结束时计算。总生存率(overall survival，OS)指自诊断复发到死亡或末次随访之间的时间，局部区域控制率(locoregional recurrence-free，LRRFS)、无瘤生存率(disease-free survival survival，DFS)、生存率采用Kaplan-Meier 统计方法处理；用log-rank检验进行单因素分析不同预后因素，Cox回归风险模型进行多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效

140例患者中有10例因放疗不良反应照射剂量＜5 000 cGy，中位照射剂量62 Gy(39～82 Gy)，中位随访时间为25.5个月(3～135个月)，1、3、5年的OS、DFS、LRRFS分别为：76.03% vs 44.53% vs 31%，74.23% vs 42.82% vs 29.13%，75.44% vs 44.19% vs 30.76%(图3)。

至末次随访时间2010年8月，共有98例患者死亡，其中死于肿瘤复发40例，肿瘤转移33例，鼻咽出血10例，其他肿瘤8例，车祸2例，原因不明5例。42例存活患者中有4例复发，2例骨转移，2例肝转移。

2.2 不良反应

48例患者出现3～4度严重的不良反应，其中鼻咽溃疡13例(9.29%)，颅神经损伤21例(15%)，张口困难20例(14.3%)，听力下降16例(11.4%)。

2.3 预后因素

预后因素包括：性别、年龄、治疗方案(有无合并化疗)、再次放疗(常规3D-CRT；超分割3D-CRT)、总剂量、原发T分期、复发T分期以及复发间歇时间进行单因素和多因素分析。年龄为独立预后不良因素(图4，表2、3)。

图1 1例3D-CRT患者CT模拟图像横断(A、B)、矢状(C)及冠状(D)等剂量线分布图Fig.1 Transverse CT simulation images at the levels of inferior(A) and superior(B) levels of the nasopharynx, sagittal(C)and coronal(D) CT simulation images

图2 1例3D-CRT患者的计划DVH图Fig.2 Cumulative dose-volume histogram of a typical patient

图3 Kaplan-Meier分析的生存曲线图Fig.3 Kaplan-Meier curves showed survival

3 讨 论

对复发鼻咽癌再次放疗的目的是提高患者的局部控制率与生存率，同时尽可能减少对周围正常组织的损伤。

鼻咽癌经过及时、规范的根治性放疗或综合放、化疗，仍有20%～30%的患者出现局部和(或)区域复发。鼻咽局部和颅底复发是鼻咽癌放疗后主要的局部失败原因［9-11］。大量回顾性资料表明，挽救性治疗手段对于单一局部复发的患者可以提高其生存率(尤其是局部T1-2复发者)［12］。对于鼻咽局部T1-2复发者，手术或是后装治疗均为有效的手段［13］。一些放疗中心报道的治疗结果显示，腔内或组织间插植对于鼻咽局部复发的患者也是可行的方法［14-15］。Law等［16］报道采用192Ir组织间粒子种植DT 50～55 Gy，5年的局部控制率为85%，中、重度并发症发生率为47%。Leung等［17］用高剂量率腔内加外照射治疗复发鼻咽癌的结果表明，高剂量和局部早期复发与预后相关。

图4 多因素分析不同情况下的总生存曲线图Fig.4 Kaplan-Meier curves of overall survival by different conditions

表2 单因素预后分析Tab.2 Univariate analysis of potential prognostic factors

表3 多因素预后分析Tab.3 Multivariate analysis of potential prognostic factors

立体定向放疗也用于复发鼻咽癌的治疗［18-23］。立体定向放疗的精确技术能够使靶区接受高剂量放疗，对周围正常组织的影响不大，尤其适合靠近重要正常组织的肿瘤；立体定向放疗操作时要求经MRI/CT影像融合勾画出肿瘤，使用有创内嵌式体架固定体位。多项研究报道该方法2年的局部控制率为55%～92%；但立体定向治疗后的并发症(包括颈动脉及颅内出血、颅神经损伤、鼻咽大出血、鼻咽坏死、颞叶坏死及颅底骨坏死等)也必须重视［19-21］。这些严重的不良反应与再次立体定向放疗时周围的正常组织在第一次放疗基础上已接受了大分割高剂量照射有关。最近，Wu等［21］报道56例复发鼻咽癌患者使用立体定向治疗，较小分割的剂量照射不良反应明显减轻。

上述技术虽然均可用于复发鼻咽癌的治疗，但适应证仅局限于复发时肿瘤体积较小，分期较早的患者。对于复发时肿瘤体积较大、侵犯范围较广、分期较晚的患者或是放疗设备较简单的中心，再次外照射放疗仍然是主要的治疗手段。据文献报道，复发鼻咽癌经二程常规外照射后的局部控制率达30%～60%，5年生存率约20%，但晚期放射性损伤的发生率显著上升［24-25］。

3D-CRT与常规的外照射相比，具有靶区剂量分布更合理，减少邻近正常组织照射的优越性。郑小康等［26］用3D-CRT治疗局部复发鼻咽癌25例，中位随访17个月，结果显示肿瘤局部控制率为88.5%，生存率为84.6% ，无瘤生存率为76.9%， 累计后遗症发生率为19.2%，放射所致正常组织的功能损伤发生率为15.4%。Chang等［27］用3D-CRT治疗35例复发鼻咽癌患者，全组中位照射剂量为50 Gy；结果与常规放疗组相比，放疗1、2和3年的生存率分别为54.9%、30.2%和22.9%，同时远期不良反应如听力下降，张口受限较常规组明显降低，未发生脑坏死。本研究中的140例局部复发的鼻咽癌患者经3D-CRT再次放疗，1、 3和 5年的总生存率分别为76.03%、44.53%和31%，疗效显著。

本研究结果表明，年龄是独立的预后因素，患者的年龄越大，预后越差。与Xu等［28］报道1 706例鼻咽癌患者预后分析中的结果相同；同时也发现复发T1-2者预后较复发T3-4为好，但差异未达统计学意义(P=0.07)。

尽管本研究取得了较满意的疗效，但尚存不足。首先化疗在复发鼻咽癌中的作用目前是比较肯定的，尤其是同步化疗。Donald等［29］发现复发鼻咽癌患者配合同步放化疗疗效好于单纯放疗，在本研究中65例患者接受了放化疗(其中53例接受诱导化疗2～3个周期；20例患者接受同步化疗1～3个周期；4例患者接受辅助化疗1～3个周期，均以铂类为主的单药或联合化疗方案)，因为化疗的周期数和方案不统一，所以化疗的疗效和对预后的作用不理想。另外，鼻咽癌的复发大多在初始2年［30-32］，本研究中位随访时间25.5个月可以比较准确地提示复发的预后。

复发鼻咽癌最佳的照射剂量目前尚无定论。在Teo等［7］的报道中，超过900例的复发患者照射剂量≥60 Gy时可以获得更佳疗效。本研究未获相同的结果，可能与患者病例数较少有关，故需进一步的探讨证实。

对于局部复发的鼻咽癌目前更好的治疗方法是调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。IMRT技术与常规放疗相比，可以提高局部控制率，保护周围的正常组织，减轻放疗反应及并发症。至今仅有几项例数不多、随访时间较短的相关研究。Lu等［33］报道49例局部复发鼻咽癌采用IMRT技术治疗，GTV-P平均剂量达DT 71.4 Gy，中位随访时间为9个月，局部控制率为100%。Chua等［34］报道31例鼻咽癌复发患者，中位随访11个月，IMRT中位照射剂量DT 54 Gy，1年的局部无进展率和总生存率分别为56%和63%。邢力刚等［35］报道17例复发鼻咽癌患者用IMRT后局部控制率为82.3%，3年生存率为52.9%。李莉等［36］报道采用IMRT治疗35例复发鼻咽癌患者的中位随访时间为9个月，1年总生存率为73%，1年局部无进展生存率为94%。目前尚无关于3D-CRT和IMRT治疗复发鼻咽癌的比较研究，因此下一步我们将开展复发鼻咽癌接受IMRT治疗后的长期疗效以及不良反应、生活质量方面的研究，并对3D-CRT和IMRT的疗效、治疗后的不良反应以及生活质量方面进行比较。

［1］ LEE A W, SZE W M, AU J S, et al. Treatment results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era： the Hong Kong experience［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 61(4)：1107-1116.

［2］ LOONG H H, MA B B, CHAN A T. Update on the management and therapeutic monitoring of advanced nasopharyngeal cancer［J］. Hematol Oncol Clin North Am,2008, 22： 1267-1278.

［3］ WEI W I. Salvage surgery for recurrent primary nasopharyngeal carcinoma［J］. Crit Rev Oncol Hematol,2000, 33： 91-98.

［4］ LEUNG T W, TUNG S Y, SZE W K, et al. Salvage brachytherapy for patients with locally persistent nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 47(2)： 405-412.

［5］ CHUA D T, WEI W I, SHAM J S, et al. Stereotactic radiosurgery versus gold grain implantation in salvaging local failures of nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 69(2)： 469-474.

［6］ ORECCHIA R, AIROLDI M, SOL B, et al. Results of chemotherapy plus external reirradiation in the treatment of locally advanced recurrences of nasopharyngeal carcinoma［J］. Eur J Cancer B Oral Oncol, 1992, 28(2)： 109-111.

［7］ TEO P M, KWAN W H, CHAN A T, et al. How successful is high-dose (＞ or = 60 Gy) reirradiation using mainly external beams in salvaging local failures of nasopharyngeal carcinoma? ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 40(4)：897-913.

［8］ 林坤花, 易俊林. 局部复发鼻咽癌的治疗［J］. 中华放射肿瘤学杂志, 2007, 16(6)： 491-493.

［9］ 卢泰祥. 局部复发鼻咽癌诊治研究进展［J］. 癌症, 2004,23(2)： 230-234.

［10］ 马骏, 麦海强, 莫浩元, 等. 鼻咽癌放射治疗失败原因分析［J］. 癌症, 2002, 19(11)： 1016-1018.

［11］ 高黎, 徐国镇, 肖光莉, 等. 鼻咽癌外照射及近距离治疗的前瞻性随机分组研究［J］. 中华放射肿瘤学杂志, 1997,6(4)： 206-211.

［12］ YU K H, LEUNG S F, TUNG S Y, et al. Survival outcome of patients with nasopharyngeal carcinoma with first local failure：a study by the Hong Kong Nasopharyngeal Carcinoma Study Group［J］. Head Neck, 2005, 27(5)： 397-405.

［13］ LU J J, COOPER J S, LEE A W M. Nasopharyngeal cancer：multidisciplinary management［M］. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2010： 253-265.

［14］ FEE W E Jr, MOIR M S, CHOI E C, et al. Nasopharyngectomy for recurrent nasopharyngeal cancer： a 2- to 17-year followup［J］. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2002, 128(3)：280-284.

［15］ WEI W I. Cancer of the nasopharynx： functional surgical salvage［J］. World J Surg, 2003, 27(7)： 844-848.

［16］ LAW S C, LAM W K, NG M F, et al. Reirradiation of nasopharyngeal carcinoma with intracavitary mold brachytherapy： an effective means of local salvage［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys［J］. 2002, 54(4)： 1095-1113.

［17］ LEUNG T W, TUNG S Y, SZE W K, et al. Salvage radiation therapy for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48(5)： 1331-1338.

［18］ LEUNG T W, WONG V Y, TUNG S Y. Stereotactic radiotherapy for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 75(3)： 734-741.

［19］ KOCHER M, VOGES J, STAAR S, et al. Linear accelerator radiosurgery for recurrent malignant tumors of the skull base［J］. Am J Clin Oncol, 1998, 21： 18-22.

［20］ LOW J S, CHUA E T, GAO F, et al. Stereotactic radiosurgery plus intracavitary irradiation in the salvage of nasopharyngeal carcinoma［J］. Head Neck, 2006, 28： 321-329.

［21］ CHUA D T, SHAM J S, KWONG P W, et al. Linear accelerator based stereotactic radiosurgery for limited, locally persistent, and recurrent nasopharyngeal carcinoma： Efficacy and complications［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003,56： 177-183.

［22］ WU S X, CHUA D T, DENG M L, et al. Outcome of fractionated stereotactic radiotherapy for 90 patients with locally persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 69(3)： 761-769.

［23］ AHN Y C, LEE K C, KIM D Y, et al. Fractionated stereotactic radiation therapy for extracranial head and neck tumors［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48： 501-505.

［24］ BUATTI J M. Linac radiosurgery for locally recurent nasopharyngeal carcinoma： rationale and technique［J］.Head and Neck, 1995, 17(1)： 14-19.

［25］ 吴少雄, 卢泰祥, 曾智帆, 等. 局部复发鼻咽癌分次立体定向放射治疗的初步疗效［J］. 癌症, 2002, 21(7) ： 804-805.

［26］ 郑小康, 马骏, 陈龙华.局部复发鼻咽癌三维适形放疗初步观察［J］. 癌症, 2001, 20(2)： 175-179.

［27］ CHANG J T, SEE L C, LIAO C T, et al. Locally recurrent nasopharyngeal carcinoma［J］. Radiother oncol, 2000, 54：135-142.

［28］ XU L Y, PAN J J, WU J X, et al. Factors associated with overall survival in 1 706 patients with nasopharyngeal carcinoma： Significance of intensive neoadjuvant chemotherapy and radiation break［J］. Radiother Oncol,2010： 94-99.

［29］ POON D, YAP S P, WONG Z W, et al. Concurrent chemoradiotherapy in locoregionally recurrent nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 59(5)：1312-1318.

［30］ BEDWINEK J M, PEREZ C A, KEYS D J. Analysis of failures after definitive irradiation for epidermoid carcinoma of the nasopharynx［J］. Cancer, 1980, 45： 2725-2729.

［31］ SANGUINETI G, GEARA F, GARDEN A, et al. Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy alone： determinants of local and regional control［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997, 37： 985-996.

［32］ LIN S, LU J J, HAN L, et al. Sequential chemotherapy and intensity-modulated radiation therapy in the management of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：experience of 370 consecutive cases［J］. BMC Cancer,2010, 10： 39.

［33］ LU T X, MAI W Y, TEH B S, et al. Initial experience using intensity-modulated radiotherapy for recurrent nasopharyngeal carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 58(3)：682-687.

［34］ CHUA D T, SHAM J S, LEUNG L H, et al. Re-irradiation of nasopharyngeal carcinoma with intensity-modulated radiotherapy［J］. Radiother Oncol, 2005, 77(3)： 290-294.

［35］ 邢力刚, 于金明, 卢洁, 等. 李宝生局部复发鼻咽癌三维适形调强放疗初步研究［J］. 中华临床医药, 2004, 5(18)：13-16.

［36］ 李莉, 马秀梅, 戴立言, 等. 复发鼻咽癌35例调强放疗疗效及预后分析［J］. 肿瘤学杂志, 2008, 14(6)： 483-486.