70例结内弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征、免疫亚型与预后分析

双跃荣 黃晖 李午平 黄燕

江西省肿瘤医院内科，江西 南昌 330029

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是恶性淋巴瘤中最常见的一型［1］，临床病理学具有高度的异质性。利妥昔单抗联合CHOP(R-CHOP)免疫化疗可以治愈60%～70%的患者，但仍有部分DLBCL患者对治疗反应差，易复发或进展，预后不佳［2-3］。国际预后指标(international prognostic index，IPI)是DLBCL重要的预后指标，但并不能完全反映肿瘤的分子生物学本质［4］。采用免疫组化法染色将DLBCL，分为生发中心B细胞样亚型(germinal centre B-cell lymphoma，GCB)和非生发中心亚型(non-germinal centre B-cell lymphoma，non-GCB)。本文收集了本院诊断治疗的DLBCL，回顾性分析各临床特征、IPI及免疫亚型等因素对DLBCL预后的影响。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集本院2003年—2009年住院诊治的原发于淋巴结内的DLBCL、并有完整临床病理资料和随访记录的患者70例。所有患者均经病理确诊，分类按照WHO淋巴肿瘤分类标准，临床分期采用Ann Arbor标准。IPI评分根据年龄、血清乳酸脱氢酶(LDH)、一般状况(ECOG)、临床分期和结外侵犯5个因素进行。70例淋巴结内DLBCL患者，其中男性43例，女性27例；中位年龄49岁(15～83岁)，≥60岁者22例，＜60岁者48例。初治58例；复治12例。Ann Arbor临床分期：I～Ⅱ期46例，Ⅲ期24例；ECOG评分：0～1分51例(72.8%)，2～4分19例(27.1%)；LDH正常40例(57.1%)，升高30例(42.9%)；全身症状(B症状) 23例(32.9%)；IPI评分0～1分22例(31.4%)，2分26例(37.1%)，3分13例(18.6%)，4～5分9例(12.6%)。

1.2 免疫亚型

对70例患者的组织标本采用免疫组织化学染色，检测CD10、BCL-6、MUM-1的表达。参照Hans等［5］报道的模型将患者分为GCB和non-GCB两类免疫亚型。CD10+或CD10-、BCL-6+、MUM-1-归入GCB亚型，CD10-、BCL-6-或CD10-、BCL-6+、MUM-1+则归入non-GCB亚型。本组70患者中，GCB型41例(58.6%)，non-GCB型29例(41.4%)。

1.3 治疗方案

70例患者根据接受的治疗方案分为两组。化疗组患者接受CHOP(或CHOP样)方案治疗38例(54.3%)；免疫化疗组患者接受R-CHOP方案治疗32例(45.7%)，两组中各有8例患者化疗后局部放疗。CHOP方案：CTX 750 mg/m2，静脉注射，第1天；THP 50 mg/m2，静脉注射，第1天；VCR 1.4 mg/m2，静脉注射，第1天；PDN 60 mg/m2，口服，第1～5天。R-CHOP方案：利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注，第1天；第2天开始CHOP方案。以上化疗方案每3周重复1次，共6次。化疗组38例中GCB型24例(63.1%)，non-GCB型14例(36.9%)；免疫化疗组32例中GCB型17例(53.1%)，non-GCB型15例(46.9%)，两组免疫亚型分布相近。

1.4 统计学处理

总生存期(overall survival，OS)的计算从淋巴瘤诊断确立到患者死亡或随访终止，与本病不相关的死亡算为截尾。应用SPSS 13.0统计软件分析，组间率的比较采用χ2检验；预后影响因素的单因素分析采用Kaplan-Meier法、logrank检验；多因素生存分析应用Cox回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

全组患者的5年OS为67.8%，其中化疗组患者的5年OS为58.9%，免疫化疗组为77.2%，免疫化疗组明显优于化疗组(P=0.017，图1)。

图1 化疗与免疫化疗生存曲线Fig.1 Overall survival of DLBCL patients received different therapeutic modes

70例患者免疫亚型分组：GCB型患者5年OS为73%，non-GCB型患者为55.9%，差异无统计学意义(P=0.130，图2)。

图2 免疫亚型生存曲线Fig.2 Overall survivals of different DLBCL immunological subtypes

进一步分析显示，化疗组中non-GCB型患者5年OS明显低于GCB型患者(43.5% vs 66.8%，P=0.042，图3)；而免疫化疗组中non-GCB型患者5年OS 与GCB型患者差异无统计学意义(67.5% vs 80.4%，P=0.717，图4)。在non-GCB亚型中，免疫化疗组5年OS明显优于化疗组(73.3% vs 42.9%，P=0.02，图5)。

图3 化疗组两种免疫亚型生存曲线Fig.3 Overall survival of DLBCL of two immunological subtypes (GCB and non-GCB) in CHOP regimen group

图4 免疫化疗组两种免疫亚型生存曲线Fig.4 Overall survival of DLBCL of two immunological subtypes (GCB and non-GCB) in R-CHOP regimen group

图5 non-GCB型两种治疗方案生存曲线Fig.5 Overall survival of DLBCL patients received different therapeutic modes in non-GCB subtype group

各临床因素与OS的关系：单因素分析表明年龄≥60岁、Ⅲ期、血清LDH升高、B症状和IPI≥3分均是预后不良的因素(P＜0.05)。将以上与OS相关的指标代入Cox多因素回归模型分析，结果显示IPI评分对OS的影响有统计学意义(P＜0.01)，是独立的预后因素(表1)。

表1 临床因素与OS的关系Tab.1 Clinical characters and their effect on OS

3 讨 论

DLBCL是侵袭性淋巴瘤，免疫化疗能提高疗效。但DLBCL临床病理学上的异质性要求治疗个体化，就需要研究能指导治疗的预后因素。IPI评分系统对判断预后有一定价值，但并不能完全反映肿瘤的分子生物学本质，因而作为指导治疗、提高疗效的作用并不理想。随着基因芯片技术的运用，根据基因表达模式(GEP)的差异，可以将DLBCL分成有两种不同预后的亚型：GCB和non-GCB，GEP能更好地反映其分子生物学特性［6-7］。尽管GEP已作为新的分型标准，但价格昂贵，技术复杂，难于临床推广使用。2004年，Hans等［5］应用TMA免疫组化技术检测CDl0、BCL-6和MUM-l的表达，将152例DLBCL分成GCB型64例和non-GCB型88例，两者的5年生存率分别为76%和37%，提示GCB型预后明显优于non-GCB型。本研究的结果并没有提示GCB型预后明显优于non-GCB型。这是由于Hans研究组采用的治疗是CHOP方案，而本组46%患者采用R-CHOP治疗，利妥昔单抗可以提高non-GCB型的疗效，从而导致本组中两亚型的长期生存无明显差异。但在本研究中进一步分析发现，化疗组GCB型患者5年OS明显优于non-GCB型患者(P＜0.05)，说明GCB型的预后明显优于non-GCB型。因此，本研究与国内外文献报道一致［5，8-9］，证明免疫组化法将DLBCL分成两种免疫亚型对于判断预后、指导治疗有重要意义。

IPI是判断DLBCL预后的重要指标［10-11］。本研究应用Cox多因素回归模型分析，结果显示IPI评分对OS的影响有统计学意义(P＜0.01)，是本组患者的独立预后因素。IPI评分为中、高危的DLBCL，提示预后差，采用高剂量强度化疗可延长患者的生存期。

利妥昔单抗为人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL，取得了令人满意的效果，已成为治疗DLBCL的一线标准方案［11-12］。本研究结果表明，利妥昔单抗能明显延长DLBCL的生存期。并能克服non-GCB亚型对化疗的抵抗，从而提高这部分患者的疗效。

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