亚低温联合依达拉奉治疗脑梗死的疗效及相关因素分析

徐 瑛， 王建民，关 颖， 周冬亮，覃宏伟， 于 岚

亚低温能降低脑氧代谢率，抑制兴奋性氨基酸释放和细胞内钙超载，减少自由基的生成，具有显著的脑保护作用［1］。依达拉奉则是一种活性抗氧化剂，能捕获羟自由基，抑制脂质过氧化，从而减少缺血半暗带的面积，抑制迟发性神经元坏死，减轻脑缺血引起的脑水肿及组织损害［2，3］，作为自由基清除剂的依达拉奉，无论在体内还是体外实验中均被证实有神经保护作用。二者联合应用理论上有助于改善脑梗死患者的预后［4］。最新的研究发现在缺氧条件下依达拉奉的脑保护作用的实现可能受温度的潜在影响［5］。本研究将联合应用亚低温和依达拉奉与单独应用依达拉奉及常规治疗患者进行比较，探讨联合应用亚低温和依达拉奉对脑梗死的近、远期疗效及影响疗效的因素，为临床联合应用亚低温和依达拉奉治疗脑梗死提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取我科2009年2月～2010年5月间收治急性脑梗死患者90例，发病时间2～71h，平均27.7h。所有患者的诊断符合第四届全国脑血管病学术会议制定的标准且均为第1次发病，经头部CT或MRI确诊。排除有严重合并症以及近期有手术史的患者。

患者入院后依据随机数字表随机分入3组:亚低温联合依达拉奉治疗组(A组)、依达拉奉治疗组(B组)和常规治疗组(C组)，每组30例，接受不同治疗方案。A、B、C组的平均年龄分别为68.3 ±9.8、63.4 ±9.9、68.5 ±9.8 岁;男女比例分别为 1.3、1.5、2.3;平均发病时间分别为 26.9 ± 22.1h、29.4 ±22.4h、26.8 ±18.6h;基础体温分别为 36.6 ±0.3℃、36.5 ±0.2℃、36.7 ±0.5℃，入院 NIHSS 评分分别为 7.2 ±4.0、7.7 ±3.6、6.6 ±4.2。以上指标各组间无显著差异(P ＞0.05)。

1.2 治疗方法 (1)A组患者在常规药物治疗基础上，尽早(2h内)加用P＆C-A型降温毯持续亚低温(32～35℃)治疗48h，之后自然复温。在开始亚低温治疗同时联合应用依达拉奉针剂30mg以生理盐水100ml稀释后静脉滴注，30min内滴完，每隔12h一次，共用14d。(2)B组患者在常规药物治疗基础上，应用依达拉奉针剂30mg以生理盐水100ml稀释后静脉滴注，30min内滴完，每隔12h一次，共用14d。(3)C组患者按常规药物(阿司匹林、奥扎格雷)治疗，不进行亚低温或依达拉奉治疗。3组在随访期严格执行脑梗死二级预防方案，控制患者的血压、血糖、血脂等指标。

1.3 观察指标 患者入院时、治疗后14d、治疗后90d时均进行一次临床神经功能缺损程度评分(NIHSS)、改良Bathel指数量表评分、总的生活能力状态的评级(评定时的病残程度)。治疗后180d时随访进行Bathel指数量表评分和生活能力评分。记录患者治疗中的不良反应及脑梗死复发和死亡情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计学分析。计量资料的组间比较采用方差分析，计数资料采用列联表χ2检验，变量之间的相关性采用二元变量的person相关分析。显著性水平设为0.05。

2 结果

2.1 各组治疗后不同时间NIHSS评分和Bathel评分的比较 NIHSS评分在治疗后14d组间无显著差异，90d后差异显著(P=0.044)，组间两两比较显示治疗后90dA组评分显著低于C组(P=0.013)。Bathel评分在治疗后14d和90d后组间无显著差异，180d后差异显著(P=0.014);组间两两比较显示治疗后180dA组评分显著低于C组(P=0.004)(见表1)。

表1 各治疗组治疗后不同时期NIHSS和改良Bathel评分

2.2 患者生活能力和总体疗效的评价 各组患者2级以上生活能力在治疗后14d时无显著差异，在90d及180d时差异显著(P值分别为0.033和0.001);治疗后14d和90d时各组患者治愈率无显著差异，180d时差异显著(P值为0.000)(见表2)。

表2 治疗后不同时间各组患者生活能力和总体疗效的比较［n(%)］

2.3 年龄、发病时间、基础体温、脉搏、血压等指标 与患者治疗后 14d、90d的 NIHSS评分及 0～14d和 14～90dNIHSS评分的变化值进行相关性分析，结果显示A组患者的基础体温、收缩压、舒张压与治疗后14～90d的NIHSS评分差值存在显性正相关(person相关系数分别为0.385、0.539和0.386;P 值分别为 0.036、0.002 和 0.035)，而与其他指标无显著相关性。其他各组上述指标间未发现存在显著相关性。

2.4 不良反应 A、B组患者随访180d无复发病例，C组患者中在治疗后4、5、180d时各有1例复发。B组死亡2例，均为大面积脑梗死患者，死因为小脑幕切迹疝。亚低温治疗过程中未观察到特殊不良反应。研究过程中无中途退出病例。

3 讨论

亚低温可能通过如下机制起到脑保护的作用:(1)降低脑细胞代谢;(2)减少细胞毒性物质的形成，延缓缺血半暗带内神经元凋亡速度;(3)保护血脑屏障，减轻脑水肿;(4)抑制自由基的产生［6］。研究显示亚低温在降低细胞能量代谢、减少耗氧量和减轻细胞损伤的同时，能减轻缺血后血管内皮细胞的损伤和平衡血管舒缩功能失调，从而使缺血区脑血流量增加及降低再灌注时的高灌注，且能促进侧枝循环的建立［7］。研究还表明，亚低温可显著降低脑缺血-再灌注损伤后脑组织中肿瘤坏死因子-A(TNF-α)的水平，故而起到脑保护作用［8］。因此，亚低温的脑保护作用可能是通过多种途径实现的。而研究表明，依达拉奉脑保护作用的实现，极有可能与温度相关［5］。

从本研究结果看到，在治疗后14d，NIHSS和Bathel评分在组间均无显著差异，而在治疗后90d的NIHSS评分和治疗后180d的Bathel评分，亚低温联合依达拉奉治疗组要显著优于对照组，单用依达拉奉组与对照组间没有显著差异。针对患者综合能力和疗效的评价也提示在治疗后180d，采用亚低温治疗的患者疗效要显著优于对照组，显示出亚低温联合依达拉奉治疗在远期疗效上的优越性。有研究发现亚低温治疗患者神经功能缺损评分在30d时明显优于常规治疗患者［6］，我们的研究显示亚低温联合依达拉奉治疗对神经功能改善的优势可能要在更长的时间后体现出来。亚低温联合依达拉奉治疗脑梗死，与单用依达拉奉治疗比较，突出体现在能有效改善患者在治疗后90d至180d的疗效。因此，着眼于脑梗死患者的长期疗效，本研究结果建议在有条件的情况下，尽可能采用亚低温联合依达拉奉的治疗方案。

本研究结果还显示，亚低温联合依达拉奉治疗患者的基础体温与NIHSS从14～90d的评分变化呈显性正相关，而依达拉奉组和对照组中则未见此相关性，提示患者接受亚低温治疗的疗效可能与患者的基础体温存在相关性。亦即患者基础体温越高，14～90d之间NIHSS评分的改善越明显，提示亚低温治疗的远期效果，除与治疗方法本身有关外，还与患者的基础体温相关。基础体温越高，接受亚低温治疗对14～90d间NIHSS评分的改善可能越显著。

关于亚低温治疗的时间窗，有研究结果发现脑缺血4h以内开始亚低温效果较理想，8小时开始亚低温仍有脑保护作用，提示缺血4h内开始低温可能是较理想的治疗时间窗［7］。本研究A组患者中发病时间8h以内者8例，8～70h者22例，二者14d、90d及180dNIHSS和Bathel评分及疗效的预后均无明显差异(P＞0.05)，因此认为即便发病时间较长，采用亚低温联合依达拉奉治疗仍有助于神经功能的恢复。目前样本量较小，可待扩大样本量后进一步研究。

综上所述，亚低温联合依达拉奉治疗有助于改善脑梗死的远期疗效。亚低温一方面通过直接的脑保护作用，另一方面通过间接提高依达拉奉对缺氧状态下神经细胞的保护作用，起到改善脑梗死预后的效果。

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