头孢美唑的血、尿、病灶浓度测定及其人体内药动学研究

金艺淑，关心，蒋燕，徐林，李寿柏，张路民（.沈阳医学院沈州医院，沈阳市000；.吉林省人民医院，长春市 300）

头孢美唑（Cefmetaxon）是由日本三共株式会社开发的第2代头孢菌素类抗生素，其特点是抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌都有很强的抗菌活力。临床研究表明，头孢美唑对泌尿道、皮肤软组织、腹腔内、妇科下呼吸道感染及手术预防用药显示良好的疗效[1～3]。国内有关头孢美唑的药动学研究较少[4]，而患者的病灶浓度测定亦未见报道。笔者采用微生物法测定了75例住院患者的血药浓度和尿药浓度，其中呼吸系统疾病患者40例，外科手术患者35例（此35例平行测定了病灶浓度），并进行了患者体内药动学研究，为临床合理使用头孢美唑提供了试验依据。

1 材料

头孢美唑（先锋美他醇）标准品（日本三共株式会社）；标准批示菌种：枯草牙孢杆菌CMCC（B）63501（中国药品生物制品检定所）；培养基按《日本抗生物质医药基准》配制；标准血浆由沈阳医学院沈州医院血库提供。

2 方法

2.1 病例的选择

选择沈阳医学院沈州医院住院患者75例，其中呼吸系统疾病患者40例，外科手术患者35例（包括胸部术后病灶18例，胆道术后病灶17例）。其中，男性37例，女性38例，年龄22～75岁。用药前12 h和用药期间未用其他抗生素。

2.2 给药剂量与方法

全部病例均采用以头孢美唑1 g加入100 mL输液中静脉滴注，在30 min内滴注完毕，以静脉滴注完毕起计算时间取样。

2.3 血、尿、病灶标本的采集

2.3.1 血标本：按照患者的肌酐清除率（Ccr）分成2组：Ccr＞60组和Ccr＜60组。采用群体药动学取样方式，每个患者取2个血标本，并于当日离心分取血浆，测定。

2.3.2 尿标本：收集分段时间（分段时间为：0～2、2～4、4～7、7～12 h）尿样于不同容器中，并计算容量。尿标本根据排尿量计算稀释倍数，稀释处理后测定。

2.3.3 病灶标本：分别在0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、20、24 h时定时留取胆汁病灶引流标本或胸部病灶引流标本约2 mL，当日测定。

2.4 测定方法

采用微生物法的琼脂井式扩散法进行测定，将标准品和待测样品分别加入制备好的培养基孔内，置于37℃恒温箱内培养18 h后，用精密游标尺测量抑菌圈直径，按各自的回归方程计算样品中的头孢美唑浓度。

2.5 数据处理

参数的计算用NONMEN药动学数据处理软件进行分析，对比分析则采用SPSS统计软件进行数据处理。

3 结果

3.1 血药浓度-时间曲线

75例住院患者静脉滴注头孢美唑1 g后的平均血药浓度-时间曲线见图1。

3.2 病灶药物浓度-时间曲线

静脉滴注头孢美唑1 g后的平均胆汁浓度-时间曲线、胸部病灶浓度-时间曲线分别见图2、图3。

3.3 尿药浓度-时间曲线

75例住院患者静脉滴注头孢美唑1 g后分段时间的尿中排药量、累积排泄率分别见图4、图5。

图1 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1 g后的平均血药浓度-时间曲线Fig1 Mean blood concentration-time curves of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g

图2 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1 g后的平均胆汁浓度-时间曲线Fig2 Mean bile concentration-time curves of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g

图3 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1 g后的胸部病灶浓度-时间曲线Fig3 Chest target focus concentration-time curves of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g

图4 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1 g后分段时间的尿中排药量Fig4 Excretion amount of CMZ in urine in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g during different periods

4 讨论

4.1 头孢美唑血药浓度与房室数的确立

图1显示，75例患者静脉滴注头孢美唑后的平均血药浓度-时间曲线在30 min内衰减较快，之后衰减较慢，基本上呈快（α相）、慢（β相）2个时相。因此笔者认为，静脉滴注头孢美唑的体内动态规律，以开放二室模型描述较为合适。

图5 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1 g后分段时间的累积排泄率Fig5 Acumulative excretion amount of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g during different periods

4.2 头孢美唑病灶浓度和血药浓度的比较

评价某种抗生素的疗效，除对致病菌敏感性外，还取决于该抗生素在组织液中的含量，即其必须达到足够的抑菌浓度[4]。静脉滴注头孢美唑的胆汁浓度和胸部病灶浓度达峰时间大约在4 h左右，即其病灶浓度较血药浓度平行后移2～3 h并高于血药浓度的6～7倍，说明头孢美唑从血向病灶移行，分布较好，是外科抗感染的有效药物。试验显示，头孢美唑作用最强不在血药浓度最高点，而在血药浓度下降至25 μg·mL－1左右，病灶浓度达到最高时，因为药物须经历一段分布的时间。头孢美唑胸部术后感染性病灶浓度显著高于非感染性病灶浓度，具有统计学差异（P＜0.05）。因此提倡做病灶浓度测定，判定其疗效。

4.3 头孢美唑尿药浓度与肾功能的关系

头孢美唑在体内不经代谢以原型从尿中排出，清除率（CL）与Ccr呈线性相关。静脉滴注后4 h的尿中回收率，当Ccr＞60时为86.19%，Ccr＜60时为77.96%，但12 h时2组累积排泄率都在97%以上。因此，必须充分考虑患者Ccr的变化，建议临床在治疗前和治疗中定期做肾功能检查并以此调整用药剂量和间隔时间。

4.4 头孢美唑体内药动学参数

静脉滴注后即刻血药浓度cmax血（78.13±17.96）μg·mL－1，胆汁浓度cmax胆汁（138.02±35.44）μg·mL－1，胸部病灶浓度cmax感染胸灶（312.64±40.88）μg·mL－1，cmax非感染胸灶（132.66±37.44）μg·mL－1。当Ccr＞60时，消除半衰期（t1/2β）（2.09±0.31）h，表观分布容积（Vd）（14.11±4.98）L·kg－1，曲线下面积（AUC）（136.13±32.52）μg·h·mL－1，清除率（CL）（6.91±3.95）L·h－1，肾清除率（Ke）（0.59±0.18）h－1；当Ccr＞60时，t1/2β（2.26±0.21），Vd（15.44±3.11）L·kg－1，AUC（149.15±29.39）μg·h·mL－1，CL（5.27±4.91）L·h－1，Ke（0.32±0.20）h－1。血浆t1/2β、Vd、AUC与Ccr呈负相关，CL、Ke与Ccr呈正相关。

4.5 群体药动学

群体药动学是药动学研究领域中近几十年来发展出的一个较新分支，其强力分析手段可以揭示药物进入体内后与机体间较深层次的各种相互关系，在药物基础研究及临床应用方面均有较广阔的前景，近年来美国批准上市的新药中已有数十种进行了群体药动学的研究[5]。研究群体药动学本身并不是我们的最终目的，因为药物治疗水平的高低，最终是要以药效来衡量的。控制药效，才是衡量给药方案优劣的基本标准和最后目的[6]。本试验尝试根据群体模型进行剂量调整：第1次用药后要在第1小时和第8～12小时采集2个血样，采用浓度测定作为反馈信息，假如必要，可以直接测定病灶靶器官浓度来直接调整剂量。这种方法经证明可减少治疗费用，而且更具有针对性，因为其将减少致病菌感染的患者死亡率和住院时间。药动/药效学模型的应用有利于临床药学的剂量设计和剂量调整，为不同患者群体的抗感染治疗提供最合理的方案。

[1]彭凤英，卓 超，黄文翔，等.头孢美唑治疗呼吸系统急性细菌性感染疗效观察[J].重庆医科大学学报，2007，32（2）：78.

[2]吴佳玉，江 南，唐荣珍，等.国产头孢美唑钠治疗急性呼吸系统感染临床效果观察[J].实用医院临床杂志，2008，2（5）：61.

[3]彭凤英，卓 超，黄文翔，等.头孢美唑钠注射液治疗呼吸系统感染的随机、双盲、多中心临床试验[J].中国抗生素杂志，2006，31（6）：351.

[4]孙桂华，钟武装，宋 鹏，等.头孢呋辛、头孢美唑在犬胆汁中的药动学[J].中国新与临床杂志，2003，22（5）：301.

[5]Sheng YC，Zhang QS.Population pharmacokinetics and its application in new drug development[J].Chin J Clin Pharmacol Ther，2004，9（12）：1 333.

[6]周 颖，田燕春，郭金凤，等.用群体药代动力学模型实现抗生素个体化给药[J].中国医院用药评价与分析，2006，6（1）：49.